第12章    緩（控）釋制劑 
重點內(nèi)容 
1．緩(控)釋制劑的概念和特點2．緩(控)釋制劑釋藥原理及方法3．緩(控)釋制劑的處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法 
    次重點內(nèi)容緩(控)釋制劑的處方和制備工藝(了解) 
考點摘要 
緩釋制劑：系指在用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效目的白勺制劑。 
控釋制劑：系指藥物能在設(shè)定的時間內(nèi)自動地以設(shè)定的速度釋放的制劑。 
二、緩控釋制劑的區(qū)別 
    緩釋制劑：口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。 
控釋制劑：口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物。 
一、 概述 
緩（控）釋制劑的主要特點是：【掌】 
優(yōu)點： ① 減少給藥次數(shù)，方便使用，提高病人的服藥順應(yīng)性：② 血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用：③ 減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。 
缺點： ① 緩（控）釋制劑的設(shè)計基于健康人群的藥物動力學數(shù)據(jù)，臨床上難以靈活調(diào)節(jié)給藥方案： ② 產(chǎn)品成本較高，價格較貴。 
二、緩（控）釋制劑的處方設(shè)計【掌】 
1、影響口服緩（控）釋制劑設(shè)計的因素 
1）.理化因素 
1. 劑量大?。?常規(guī)口服制劑的單劑量最大劑量一般是0.5~1.0g，這也同樣適用于緩 
（控）釋制劑。對于治療指數(shù)窄的藥物還必須考慮服用劑量太大可能會產(chǎn)生安全問題。 
2. pka、解離度和水溶性： 胃腸道pH和藥物的pka影響藥物的解離程度，故胃腸道 
pH對藥物釋放及吸收有影響。 
對于溶解度很小的藥物（≤0.01mg/ml ），其在胃腸道中的吸收速度受溶出速度的限制。設(shè)計緩（控）釋制劑對藥物溶解度的要求文獻報道下限為0.1mg/ml 。 
3. 分配系數(shù)：分配系數(shù)小的藥物透過膜較困難，通常生物利用度較差。 
4. 穩(wěn)定性：口服藥物在胃腸道應(yīng)穩(wěn)定。 
.生物因素 
1. 生物半衰期： 一般半衰期短于1小時的藥物制成緩（控）釋制劑較為困難。 
2. 吸收： 藥物在胃腸道中釋放過慢，則藥物未全部釋放，制劑已離開吸收部位，故吸收速度常數(shù)很低的藥物，不太適宜制備成緩（控）釋制劑：局限于小腸的某一特定部位吸收，則制成緩（控）釋制劑不利于藥物的吸收。 
3. 代謝： 在腸道內(nèi)吸收前有代謝作用的藥物，制成緩（控）釋制劑，生物利用度會有所降低。 
1. 藥物的選擇 
① 藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般不宜制成緩（控）釋制劑。 
② 抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于血藥峰濃度，一般不宜制成緩（控）釋制劑。 
③ 適于制備緩（控）釋制劑的藥物有：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織 
胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯帯㈣F鹽、氯化鉀等。 
3）.設(shè)計要求 
（1） 生物利用度： 緩（控）釋制劑的相對生物利用度應(yīng)為普通制劑的80%?/FONT>120%。， 
若藥物主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計成12小時口服一次，若藥物在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時口服一次。
（2）峰濃度與谷濃度之比緩（控）釋制劑穩(wěn)態(tài)時的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于或等于 
普通制劑。若設(shè)計成零級釋放劑型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。

1. 緩（控）釋制劑的劑量計算：參考該藥物普通制劑的劑量換算，計算結(jié)果供參考。 
2. 緩（控）釋制劑的輔料 ： 緩釋制劑中能夠起緩釋作用的輔料多為高分子化合物， 
包括阻滯劑、骨架材料和增黏劑。 
1.    阻滯劑： 指一大類疏水性強的脂肪、蠟類材料，主要用作溶蝕性骨架材料： 
2.    腸溶性包衣材料： 亦為一類包衣阻滯劑，常用的有CAP、Eudragit L、S型、HPMCP、 
HPMCAS。 
3.    骨架材料 ：溶蝕性骨架材料（脂肪、蠟類）、不溶性骨架材料（乙基纖維素等）和親水膠體骨架材料（MC、CMC?/FONT>Na、HPMC、PVP、Carbopol等）三大類。 

三、 緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法【掌】 
1、 溶出原理： 根據(jù)Noyes-Whitney方程式，通過減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度。 
（1）制成溶解度小的鹽或酯： （2）與高分子化合物生成難溶性鹽：（3）控制粒子大?。海?）藥物包藏于溶蝕性骨架中。 
2、擴散原理 ： 藥物的釋放以擴散作用為主的有以下幾種情況： 
（1）.水不溶性材料的包衣制劑：釋藥速率符合Fick’s第一擴散定律。 
（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物：水不溶性包衣膜材料與水溶性聚合物混合組成膜材，經(jīng)過反復(fù)調(diào)整可使這類制劑的藥物釋放接近零級過程。 
（3）水不溶性骨架片 這類制劑中藥物的釋放過程符合著名的Higuchi方程： 
Higuchi方程基于以下的假設(shè)：① 藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)；② 溶質(zhì)保持過量； 
1. 理想的漏槽狀態(tài)；④ 藥物顆粒比骨架小得多；⑤ 擴散系數(shù)保持恒定，藥物與骨架沒有相互作用。 
Higuchi方程中除時間外，其他因素保持恒定，則藥物的釋放量與時間的平方根（t1/2）成正比。 
利用擴散原理達到緩（控）釋作用的有： 
① 制成包衣小丸或片劑： ② 制成微囊： ③ 制成不溶性骨架片： ④ 制成親水性凝膠骨架片： ⑤ 增加黏度以減小擴散速度：（6）制成乳劑。 
3、 溶蝕與擴散相結(jié)合原理 
生物溶蝕型給藥系統(tǒng)，藥物可以從骨架中釋放，骨架本身也處于溶解過程，所以是溶蝕與擴散相結(jié)合。 
制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合。在體內(nèi)，藥物通過水解或酶解從聚合物中釋放出來。該系統(tǒng)載藥量高，釋藥速度較易控制。 
溶蝕和擴散相結(jié)合的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。 
4、 滲透泵原理 
利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。 
滲透泵原理及結(jié)構(gòu)： ① 片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進劑及其它輔料制成：② 水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜：③ 然后用激光或其它適宜方法在包衣膜上開一個或一個以上細孔。 
胃腸液中的離子不會進入半透膜，故滲透泵片的釋藥速率與pH無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。藥物以零級速率釋放。 
半透膜的厚度、滲透性、片芯的處方以及釋藥小孔的直徑，是制備滲透泵型片劑的成敗關(guān)鍵。難溶性藥物采用促滲聚合物也可制成滲透泵片。 
5、 離子交換作用原理【掌】 
藥樹脂： 有機胺類藥物的鹽與是陽離子交換樹脂的氫離子交換后（或有機羧酸鹽或磺酸鹽與陰離子樹脂交換后）形成復(fù)合物。 藥樹脂具有緩釋作用。藥樹脂可進一步制成混懸劑、膠囊劑或片劑供口服。 
解離型的藥物適用于制備藥樹脂。由于離子交換樹脂交換容量小，所以劑量大的藥物不適于制備藥樹脂。 
四、緩（控）釋制劑的處方和制備工藝 
五、緩（控）釋制劑的體內(nèi)外評價方法 
1）體外釋放度試驗 
（1）.釋放度試驗方法可用溶出度測定第一法（轉(zhuǎn)籃法）與第二法（槳法）的裝置，第一法100r/min，第二法50r/min,25r/min(混懸劑)。此外還有轉(zhuǎn)瓶法、流室法等用于緩釋或控釋制劑的試驗。 
（2）.釋放試驗的介質(zhì)、試驗安排與釋放度標準

① 溶出介質(zhì)及pH： 常用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液或pH4~8的緩沖液，個別難溶性藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉、異丙醇、乙醇。使用醇類溶出介質(zhì)，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。溶出介質(zhì)的量一般要求不少于形成飽和溶液量的3倍，并脫氣。 
② 取樣點的設(shè)計與釋放標準： 緩釋、控釋制劑的體外釋放度至少應(yīng)測三個取樣點，第一個取樣點，通常是0.5h到2h ，控制釋放量在30%以下。這個取樣點主要考察制劑有無突釋效應(yīng)；第二個取樣點控制釋放量約50%；第三個取樣點控制放量在75%以上，說明釋藥基本完全。 
③ 藥物釋放曲線的擬合 
Weibull分布函數(shù) 
2）體內(nèi)生物利用度和生物等效性研究 
緩（控）釋制劑要求進行體內(nèi)外相關(guān)性試驗，只有當體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測體內(nèi)情況，即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。 
體內(nèi)外相關(guān)性的三種情況： 
① 點點相關(guān)關(guān)系：體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或Loo-Reegelman法求得： 
② 應(yīng)用統(tǒng)計矩分析原理建成立體外釋放的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān) 
1.    單點相關(guān)關(guān)系： 即一個釋放時間點（如t50% 、t90% 等）與一個藥物動力學參數(shù)（如AUC、Cmax或t max）之間的單點相關(guān)。 
歷年考題 A型題 
  1．滲透泵型片劑控釋的基本原理是 
    A．減小溶出 B．減慢擴散 
    C．片外滲透壓大于片內(nèi)，將片內(nèi)藥物壓出 
    D．片劑膜內(nèi)滲壓大于片劑膜外，將藥物從細孔壓出 
    E．片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出(答案D) 
2．若藥物在胃、小腸吸收，在大腸也有一定吸收，可考慮制成多少時間服一次的緩控釋 
制劑 A．8h C．24h E．36hB．6h D．48h   (答案C) 
提示：有關(guān)緩控釋制劑處方設(shè)計的內(nèi)容是本章?？伎键c之一。 
3．測定緩、控釋制劑釋放度時，至少應(yīng)測定幾個取樣點 
    A．1個    B．2個 
    C．3個D．4個 
    E．5個(答案C) 
     
提示：如果是闊口服藥測定體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗，采血點不少于11個。 
X型題 
  1．減少溶出速度為主要原理的緩釋制劑的制備工藝有 
    A．制成溶解度小的酯和鹽    B．控制粒子大小 
    C．溶劑化    D．將藥物包藏于溶蝕性骨架中 
    E．將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中 
(答案ABDE) 
2．口服緩釋制劑可采用的制備方法有 
    A．增大水溶性藥物的粒徑    B．與高分子化合物生成難溶性鹽 
C．包衣    D．微囊化 E．將藥物包藏于溶蝕性骨架中(答案CDE) 
3．適合制成緩釋或控釋制劑的藥物有 
  A．硝酸甘油    B．苯妥英鈉 
  C．地高辛    D．茶堿 
  E．鹽酸地爾硫卓(答案DE) 
4．骨架型緩、控制制劑包括 
  A．骨架片B．壓制片 C．泡騰片D．生物粘附片E．骨架型小丸(答案ADE) 
5．下列哪些屬緩、控釋制劑 
  A．胃內(nèi)滯留片B．植入劑  C．分散片 
D．骨架片  E．滲透泵片(答案ABDE) 
[歷年所占分數(shù)]0～3．5分