☆ ☆☆☆考點1：靶向制劑概述

    1．靶向制劑的概念
    靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)（TDDS），是通過載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。
    2．靶向制劑的特點
    靶向制劑可以提高藥效、降低毒性，可以提高藥品的安全性、有效性、可靠性和病人用藥的順應(yīng)性。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控釋及無毒可生物降解等四個要素。
    3．靶向制劑的分類
    （1）按藥物所到達的靶部位可將靶向制劑分為3類。①可以到達特定靶組織或靶器官的靶向制劑；②可以到達特定靶細胞的靶向制劑；③可以到達細胞內(nèi)某些特定靶點的靶向制劑。
    （2）從方法上靶向制劑可分為以下3類。①被動靶向制劑。即自然靶向制劑，是進入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑，這種自然傾向（生理過程的自然吞噬）使藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征。被動靶向制劑包括脂質(zhì)體、靶向乳劑、納米粒、微球。②主動靶向制劑。一般是將微粒表面加以修飾后作為“導(dǎo)彈”性載體，將藥物定向地運送到并聚集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑。主動靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物兩大類。③物理化學(xué)靶向制劑。是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的靶向制劑。物理化學(xué)靶向制劑包括磁性、栓塞、熱敏感和pH敏感靶向制劑。

☆☆☆☆☆考點2：被動靶向制劑

    被動靶向制劑（自然靶向制劑），是進入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑，是利用液晶、液膜、脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等作為載體，將藥物包裹或嵌入其中制成的各種類型的膠體或混懸微粒系統(tǒng)。在體內(nèi)的頒布首先取決于微粒的粒徑。
    被動靶向制劑包括脂質(zhì)體、乳劑、微球、納米囊和納米球等。
    1．脂質(zhì)體
    （1）脂質(zhì)體的概念。系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊，也有人稱脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊。類脂雙分子層的厚度約4nm。
    （2）脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)組成。脂質(zhì)體是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的。
    （3）脂質(zhì)體的特點。具有靶向性、緩釋性、組織相容性與細胞親和性，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性。
    （4）制備脂質(zhì)體的材料。①磷脂類。包括天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。②膽固醇。具有調(diào)節(jié)膜流動性的作用，可稱是脂質(zhì)體的“流動性緩沖劑”。
    （5）脂質(zhì)體的制備方法。包括注入法、薄膜分散法、超聲波分散法、逆相蒸發(fā)法及冷凍干燥法。此外，脂質(zhì)體制備方法還有復(fù)乳法、熔融法、表面活性劑處理法、離心法、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等。
    （6）脂質(zhì)體與細胞的相互作用。脂質(zhì)體與細胞的作用過程可分為吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合四個階段。吸附是脂質(zhì)體作用的開始；脂交換是脂質(zhì)體的脂類與細胞膜上脂類發(fā)生交換；內(nèi)吞是脂質(zhì)體的主要作用機制，脂質(zhì)體易被作為外來異物所吞噬；融合是指脂質(zhì)體的膜與細胞膜成分相似，可通過融合作用使藥物進入細胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體消化而釋放出藥物。
    （7）脂質(zhì)體的給藥途徑。包括靜脈注射、肌內(nèi)與皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥及鼻腔給藥。
    （8）脂質(zhì)體的質(zhì)量評價。脂質(zhì)體的粒徑大小、粒度分布、包封率和穩(wěn)定性等可直接影響脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布與代謝。要求控制的質(zhì)量檢查項目主要有：
    ①形態(tài)、粒徑及其分布。脂質(zhì)體的形態(tài)應(yīng)為封閉的多層囊狀物，其粒徑大小可用顯微鏡法測定，小于1μm時須用掃描電鏡或透視電鏡檢查。
    ②包封率和載藥量。按下式計算包封率：
包封率=[脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）]×100%
    載藥量是指脂質(zhì)體內(nèi)含藥物的重量百分率，如用包封的藥物溶液體積的相對量表示，可稱為體積包封率，單位為L/mol類脂。
    ③滲漏率。脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏，所以用滲漏率表示在貯存期間脂質(zhì)體的包封率變化情況，由下式進行計算：
滲漏率=（貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量/貯存前包封的藥量）×100%
    ④藥物的體內(nèi)分布。
    2．靶向乳劑
    （1）乳劑的靶向性特點。在于它對淋巴系統(tǒng)的親和性。
    （2）藥物的淋巴轉(zhuǎn)運特點。①藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)，提高藥物的生物利用度；②如果淋巴系統(tǒng)存在細菌感染或癌細胞轉(zhuǎn)移等病灶，淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價值。
    （3）藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運的途徑。包括經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運、經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運及經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運。
    （4）影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素。①乳滴粒徑和表面性質(zhì)。對釋藥性的影響：乳劑中油滴愈小，比表面積愈大，釋藥愈快；對靶向性的影響：乳劑的粒徑對靶向部位也有影響。靜注的乳劑乳滴在0.1～0.5μm時，被肝、脾、肺和骨髓的巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞所吞噬，靜注2～12μm粒徑的乳劑可被毛細血管攝取，其中7～12μm粒徑的乳劑可被肺機械性截留濾取。②油相的影響。一般油的含量愈高釋藥愈慢，急性毒性愈低。油相的黏度愈低，物質(zhì)從外相進入內(nèi)相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙。③乳化劑的用量和種類。如用卵磷脂制備的微乳，主要被巨噬細胞系統(tǒng)吞噬而濃集于肝脾，改用Poloxamer 338作乳化劑，則可避免吞噬，而使炎癥部位的微乳聚集量大大提高。④乳劑的類型。O/W型、W/O型、W/O/W型、O/W/O型乳劑給藥后，血藥濃度均比水溶液的低。
    3．微球
    （1）微球的概念。微球是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，一般制成混懸劑供注射或口服，粒徑通常在1～250μm之間。
    （2）微球的分類。根據(jù)臨床用途的不同，分為非靶向微球和靶向微球兩類。靶向微球可根據(jù)靶向原理的不同分為普通注射用微球、栓塞性微球及磁性微球。
    （3）微球的特點。①靶向性。一般微球主要為被動靶向，小于3μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取，大于7～12μm的微球通常被肺的最小毛細管床以機械濾過方式截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。②緩釋性。微球中的藥物釋放機制與微囊基本相同，即擴散、材料的溶解和材料的降解三種。
    （4）微球的制備。①明膠微球和白蛋白微球的制備。可通過乳化-固化法或噴霧干燥法制備。②聚酯類微球的制備。可用液中干燥法制備。
    4．納米粒
    （1）納米粒的概念。納米粒包括納米囊和納米球，納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。它們均是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10～1000nm范圍內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液。
    （2）納米粒的特點。將藥物制成納米粒后，通常具有緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低毒副作用的特點。
    （3）納米粒的制備方法。常見有聚合法、天然高分子法、液中干燥法等。
    （4）納米粒的體內(nèi)分布與消除。納米粒可經(jīng)靜脈注射，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝（60%～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），少量進入骨髓。納米粒亦可由細胞內(nèi)或細胞間穿過內(nèi)皮壁到達靶部位。

☆ 考點3：前體靶向藥物

    前體藥物是由活性母體藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮治療作用。
    1．使前體藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件
    （1）使前體藥物轉(zhuǎn)化的酶（或反應(yīng)物）應(yīng)僅在靶部位存在或僅在靶部位表現(xiàn)出活性；
    （2）前體藥物能同藥物受體充分接近；
    （3）有足夠量的酶以生成足夠量的活性藥物；
    （4）產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。有些前體藥物或者由于不夠穩(wěn)定，或者由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)運受到阻礙，可再制備其衍生物，稱為雙重前體藥物。
    2．分類
    （1）抗癌藥物前體藥物。癌細胞組織的特點是pH低，堿性磷酸酯酶和酰胺酶濃度高。某些抗癌藥物制成堿性磷酸酯或酰胺類前體藥物可在癌細胞組織再生活性母體藥物，發(fā)揮出靶向作用；一些腫瘤能產(chǎn)生大量纖維蛋白酶原活化劑，使纖維蛋白溶原活化成為活性的纖維蛋白酶，故將抗癌藥物與合成肽連結(jié)成為纖維蛋白酶的底物，可在腫瘤部位使活性母體藥物再生。
    （2）腦部靶向前體藥物。腦部靶向釋藥對于治療腦部疾患有較大意義。許多藥物由于脂溶性小而難以透過血腦屏障，一些藥物雖然有足夠親脂性，能夠進入腦部，但也容易進入其他組織器官而產(chǎn)生毒副作用。目前比較成功的腦靶向前體藥物是氧化一還原腦內(nèi)釋藥系統(tǒng)，它已成功地用于多巴胺、雌二醇、青霉素等藥物的腦內(nèi)特異釋藥。
    （3）其他前體藥物。如無環(huán)鳥苷與月桂酸酰氯、棕櫚酸酰氯分別制成親脂性的前體藥物，再制成脂質(zhì)體，體外抗皰疹病毒實驗表明：前體藥物進入細胞的量增加，從而使抗病毒的能力增強。又如環(huán)孢苷接上二條長疏水鏈成為環(huán)孢苷二棕櫚酸酯前體藥物，再制成脂質(zhì)體，前體藥物可緩慢水解得到環(huán)孢苷，避免了環(huán)孢苷被迅速脫氨破壞，延長了作用時間。