☆ ☆考點1：緩釋、控釋制劑的概念及特點

    1．概念
    緩釋、控釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達到理想治療效果的一類給藥劑型。緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到延長藥效目的的制劑。一般應(yīng)在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，能按要求緩慢地非恒速釋放藥物，藥物的釋放主要是一級速度過程。控釋制劑系指藥物能在設(shè)定的時間內(nèi)自動地以設(shè)定的速度釋放的制劑。一般應(yīng)在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，能按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，藥物的釋放主要是零級速度過程。
    2．緩釋、控釋制劑的特點
    （1）對于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少給藥次數(shù)，方便使用，從而大大提高病人的服藥順應(yīng)性，特別適用于需要長期服藥的慢性病病人。
    （2）血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。
    （3）減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效。
    緩釋、控釋制劑雖有上述的主要特點，但也存在著一些問題，如在臨床使用中劑量調(diào)整缺乏靈活性等。

☆ ☆☆☆考點2：緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計

    1．影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素
    （1）理化因素。①劑量大小。常規(guī)口服制劑的單劑量最大劑量一般是0.5～1.0g，對于大劑量的藥物，可采用一次服用多片的方法，以達到有效劑量。②pKa、解離度和水溶性。一般說來，非解離型的、脂溶性大的藥物易通過脂性生物膜，胃腸道pH值和藥物的pKa會影響藥物的解離程度。設(shè)計緩、控釋制劑對藥物溶解度的要求下限為0.1mg/ml。③分配系數(shù)。分配系數(shù)高的藥物脂溶性大，藥物能集中于細胞的脂質(zhì)膜中，通常能在體內(nèi)滯留較長時間。分配系數(shù)小的藥物透過膜困難，通常生物利用度較差。④穩(wěn)定性?？诜幬镌谖改c道中要同時經(jīng)受酸堿的水解和酶降解作用。
    （2）生物因素。①生物半衰期。半衰期短于1小時的藥物制成緩控釋制劑較為困難；半衰期很長的藥物（t1/2＞24h），本身藥效已較持久，一般也不采用緩控釋制劑。②吸收。本身吸收速度常數(shù)很低的藥物，不太適宜制備成緩、控釋制劑。③代謝。在腸道內(nèi)吸收前有代謝作用的藥物，制成緩控釋制劑時，生物利用度會有所降低。如果能將藥物與特定的酶抑制劑共同制成緩控釋制劑，可使藥物吸收量增加，同時延長其治療作用。
    2．緩控釋制劑的設(shè)計
    （1）藥物的選擇。緩控釋制劑一般適用于t1/2=2～8h的藥物。
    適合于制備緩控釋制劑的藥物包括：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯帯㈣F鹽、氯化鉀等。
    不適合制備緩控釋制劑的藥物包括：半衰期小于1小時或大于24小時的藥物；劑量很大，藥效很劇烈，溶解、吸收很差，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物；抗生素類藥物（因抗菌效果信賴于血藥濃度）。
    （2）設(shè)計要求。①生物利用度。緩控釋制劑生物利用度為普通制劑的80%～120%。若藥物主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計成12小時口服一次，若藥物在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時口服一次。②峰濃度與谷濃度之比（可用波動百分?jǐn)?shù)表示）。應(yīng)小于或等于普通制劑。若設(shè)計成零級釋放劑型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。
    （3）緩控釋制劑的劑量計算。一般根據(jù)普通制劑的劑量換算，如普通制劑每日服用2次，每次20mg，改為緩控釋制劑，則可每日1次，每次40mg。
    （4）緩控釋制劑的輔料。①阻滯劑。是一大類疏水性強的脂肪、蠟類材料，常用動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，主要用作溶蝕性骨架材料，以延緩水溶性藥物的溶解一釋放過程，也可用作緩釋包衣材料。腸溶性包衣材料亦為一類包衣阻滯劑，主要利用其溶解特性產(chǎn)生緩釋作用。常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）和丙烯酸樹脂Eudragit L、S型（相當(dāng)于國產(chǎn)腸溶Ⅱ號、Ⅲ號丙烯酸樹脂）。此外，較新的腸溶包衣材料羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS），性能優(yōu)于CAP。②骨架材料。包括溶蝕性骨架材料、不溶性骨架材料和親水膠體骨架材料3大類。常用的不溶性骨架材料主要有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。親水膠體骨架材料有甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚維酮（PVP）、卡波沫（Carbopol）、海藻酸鈉鹽或鈣鹽、脫乙酰殼多糖等。③增黏劑。是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度而增大，可以減慢藥物的擴散速度，延緩吸收，主要用于延長液體藥劑如滴眼劑等的藥效。常用的有明膠、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。

☆ ☆☆考點3：緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法

    1．溶出原理
    根據(jù)Noyes-Whitney方程式，通過減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達到延長藥效的目的。具體方法有以下4種：
    （1）制成溶解度小的鹽或酯；
    （2）與高分子化合物生成難溶性鹽；
    （3）控制粒子大小；
    （4）藥物包藏于溶蝕性骨架中。
    2．?dāng)U散原理
    以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法包括下列幾種：
    （1）制成包衣小丸或片劑。用阻滯材料將藥物小丸或片劑包衣，可以一部分小丸包衣，另一部分不包衣或分別包不同厚度的衣層。包衣材料有阻滯劑和腸溶材料。
    （2）制成微囊。使用微囊化技術(shù)制備緩控釋制劑是較新的方法。囊膜的厚度、微孔的孔徑和彎曲度等決定藥物的釋放速度。
    （3）制成不溶性骨架片。影響釋藥速度的因素包括藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲程度。水溶性藥物較適于制備這種類型片劑，難溶性藥物因釋放太慢，一般不用該法。藥物釋放完后，骨架隨糞便排出體外。
    （4）制成親水性凝膠骨架片。以親水性高分子材料為骨架制成的片劑，在體液中逐漸吸水膨脹，形成高黏度的凝膠屏障層，藥物通過該屏障層逐漸擴散到表面而溶于體液中。
    （5）增加黏度以減小擴散速度。增加溶液黏度以延長藥物作用的方法主要用于注射劑、滴眼劑或其他液體制劑。
    （6）制成乳劑?？蓪⑺苄运幬镏瞥伤?油型乳劑。
    3．滲透壓原理
    利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。現(xiàn)以口服單室滲透泵片為例說明其原理和構(gòu)造：片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進劑及其他輔料制成，片芯外面用水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜（即水可滲透進入膜內(nèi)，而藥物不能透過此膜），然后用激光或其他適宜方法在包衣膜上開一個或一個以上細孔。當(dāng)與水接觸后，水通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，加之片芯內(nèi)具高滲透壓的輔料的溶解，滲透壓可達4053～5066kPa（體液滲透壓為760kPa），造成膜內(nèi)外滲透壓的較大差別，藥物則由細孔持續(xù)流出，其流出量與滲透進入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物全部溶解為止。
    4．離子交換作用原理
    有機胺類藥物的鹽與陽離子交換樹脂的氫離子交換后（或有機羧酸鹽或磺酸鹽與陰離子交換樹脂交換后），形成的是藥物與樹脂的復(fù)合物，簡稱為藥樹脂。當(dāng)服用時，胃腸液中的氫離子等，帶有電荷的離子與藥樹脂接觸時，又可通過離子交換作用將藥物緩慢地游離釋放出來，因此藥樹脂具有緩釋作用。藥樹脂可進一步制成混懸劑、膠囊劑或片劑供口服。
    藥樹脂中的藥物釋放速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性（為樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù)）的控制。顯然，只有解離型的藥物才適用于制備藥樹脂。由于離子交換樹脂交換容量小，所以劑量大的藥物不適于制備藥樹脂。