3、影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法【掌】 
1）處方因素藥物制劑的處方組成比較復雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對制劑的穩(wěn)定性影響較大， 
1. pH值的影響： 藥液的pH值不僅影響藥物的水解反應,而且影響藥物的氧化反應。 
許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH－的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。 
當pH值很低時，主要是酸催化。當pH值較高時，主要是堿催化。 
反應速度常數(shù)與pH關系的圖形，稱為pH－速度圖，曲線最低點對應的pH值即為pHm（該pH值條件下液體制劑中的藥物最穩(wěn)定）。在較高溫度下求得的pHm，一般也適用于室溫條件。 
（2） 廣義酸堿催化： 按照Br?nsted－Lowry酸堿理論，受廣義酸堿催化的反應稱為廣義酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應的酸均為廣義酸堿。 
（3）溶劑的影響： 溶劑的介電常數(shù)ε與反應速度常數(shù)k,介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性的影響，如果進攻離子與藥物離子的電荷符號相同采用介電常數(shù)低的溶劑如甘油、乙醇、丙二醇等，能夠降低藥物的水解速度如巴比妥鈉注射液常用60%丙二醇作溶劑。 
若進攻離子與藥物離子的電荷符號相反（異號反應），采用介電常數(shù)低的溶劑不能達到提高穩(wěn)定性的目的。 
（4）離子強度的影響： 離子強度對藥物降解速度的影響，相同電荷離子之間的反應（如藥物離子帶負電，受OH-催化降解），加入鹽（離子強度μ增大）會使反應速度增大。 
相反電荷離子之間的反應（如藥物離子帶負電，受H+催化降解），則離子強度增加，降解反應速度降低。 
藥物是中性分子，則u↗對k無影響。 
（5）表面活性劑的影響： 溶液中加入表面活性劑可能影響藥物穩(wěn)定性。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，藥物被增溶在膠束內部，形成了所謂的“屏障”。 
（6）處方中輔料的影響： 硬脂酸鎂會加乙酰水楊酸的水解。聚乙二醇做基質會促進氫化可的松軟膏中藥物的降解。 
2）環(huán)境因素【掌】 
外界因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。 
（1）.溫度的影響： 溫度升高，反應速度加快。根據(jù)Van’ t Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2~4倍。粗略估計溫度對反應速度的影響。
Arrhenius公式定量地描述溫度與反應速度之間的指數(shù)關系，是藥物制劑穩(wěn)定性預測的主要理論依據(jù)。 
（2）.光線的影響： 光是一種輻射能，波長較短的紫外線更易激發(fā)藥物的氧化反應，加速藥物的降解。藥物結構與光敏感性有一定關系，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對光比較敏感。 
（3）.空氣（氧）的影響： 空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對于易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施。一般在溶液中和容器窨內通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣）。 
另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，常用的水溶性抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉常適用于偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中（在偏酸性溶液中會析出硫的沉淀。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。 
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑。 
（4）.金屬離子的影響：待微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。 
避免制劑中金屬離子的影響的措施： ① 使用純度較高的原輔料：② 操作過程避免使用金屬器具：③ 加入金屬螯合劑 如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。 
5. 濕度和水分的影響：濕度和水分對于固體藥物制劑穩(wěn)定性的影響很大。減少其影響的措施主要有： 控制生產環(huán)境的相對濕度及物料的干燥程度，采用密封性能好的包裝材料及控制貯存環(huán)境的相對濕度。 
6. 包裝材料的影響藥品： 包裝材料的選用應考慮藥物的穩(wěn)定性，應以排除光、濕度、 
空氣等因素為目的，同時也要注意包裝材料與藥物制劑的相互作用。 
塑料的主要問題是：有透氣性，可導致容器中的藥物變質；有透濕性，導致藥物吸濕降解；有吸著性，藥液中物質可被塑料吸著。 
包裝材料塑料容器也存在三個問題：①有透氣性；②有透濕性；③有吸著性 
3）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 
（1）改進劑型與生產工藝 
① 制成固體劑型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接壓片或包衣工藝 
（2）制成穩(wěn)定的衍生物 如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩(wěn)定性。 
（3）.加入干燥劑及改善包裝