第10章    藥物制劑的穩(wěn)定性 
　重點(diǎn)內(nèi)容 
  1．藥物制劑的穩(wěn)定性的概念及研究目的 
  2．藥物制劑降解的影響因素及解決方法 
    次重點(diǎn)內(nèi)容 
  藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 
    考點(diǎn)摘要   
1. 概述 
1） 藥物制劑的基本要求：安全、有效、質(zhì)量可控。 
2)藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義：為了科學(xué)地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)；提高制劑質(zhì)量；保證用藥 
安全與有效。 
3） 化學(xué)動(dòng)力學(xué)應(yīng)用于藥物制劑穩(wěn)定性的研究，①藥物降解機(jī)理的研究；②藥物降解速度的影響因素的研究；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（或延緩）藥物降解的措施與方法的研究。 
4）、化學(xué)動(dòng)力學(xué)中反應(yīng)級(jí)數(shù)的概念：可以用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系。大多數(shù)藥物的降解反應(yīng)可用零級(jí)、一級(jí)（或偽一級(jí)）反應(yīng)進(jìn)行處理。
K ： 為反應(yīng)速度常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。 
t1/2 ：為藥物降解50%所需的時(shí)間（即半衰期）。 
t0. 9 ：為藥物降解10%所需的時(shí)間（即有效期）。 
2. 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 
1）水解水解是藥物降解的主要途徑之一，易水解的藥物主要有酯類(lèi)（包括內(nèi)酯）和酰胺類(lèi)（包括內(nèi)酰胺）等。  醫(yī).學(xué).全.在.
1. 酯類(lèi)藥物： 含有酯鍵的藥物在水溶液中或吸收水分后很易發(fā)生水解，生成相應(yīng)的醇 
和酸。鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸的水解是此類(lèi)藥物水解反應(yīng)的代表。由于酯類(lèi)藥物水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，會(huì)使溶液的pH下降，所以某些酯類(lèi)藥物滅菌后pH下降，即提示我們可能有水解發(fā)生。 
與酯類(lèi)藥物相同，內(nèi)酯在堿性條件下很易水解開(kāi)環(huán)，例如毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易發(fā)生水解反應(yīng)。 
（2）.酰胺類(lèi)藥物： 酰胺類(lèi)藥物易水解生成相應(yīng)的胺與酸（有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物，水解后易開(kāi)環(huán)、失效），這類(lèi)的藥物主要有氯霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)等. 
2）氧化： 氧化也是藥物降解主要途徑。藥物在催化劑、熱或光等因素的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應(yīng)。所以對(duì)于易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)它們的影響。 
氧化作用與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物較易氧化。 
1. 酚類(lèi)藥物： 腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等藥物分子中都具 
有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化后生成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素。 
2. 烯醇類(lèi)藥物分子中含有烯醇基的藥物，極易氧化，維生素C（抗壞血酸）是這類(lèi)藥 
物的代表。 
（3） 其它類(lèi)藥物易發(fā)生氧化降解反應(yīng)的藥物還有：芳胺類(lèi)（如磺胺嘧啶鈉），吡唑酮類(lèi)（如氨基比林、安乃近）和噻嗪類(lèi)（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）等。 
3）其他反應(yīng) 
1. 異構(gòu)化： 異構(gòu)化一般分為光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化。 
① 光學(xué)異構(gòu)化又可分為外消旋化和差向異構(gòu)化，如左旋腎上腺素具有生理活性，水溶注解在pH<4時(shí)的外消旋化速度較快，生理活性降低50%。毛果云香堿在堿性條件下發(fā)生差向異構(gòu)化生成活性較低的異毛果云香堿。 
② 幾何異構(gòu)化。維生素A的活性形式是全反式，發(fā)生幾何異構(gòu)化 
2. 聚合：聚合是指兩個(gè)或多個(gè)藥物分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的反應(yīng)，氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中可發(fā)生聚合反應(yīng)，形成二聚物。 
3. 脫羧：在光、熱、水分存在的條件下，對(duì)氨基水楊酸鈉很易發(fā)生脫羧現(xiàn)象生成間硝基酚，并可進(jìn)一步氧化變色。