☆ ☆☆考點3：藥物的非胃腸道吸收

    1．注射部位吸收
    除了血管內給藥沒有吸收過程外，其他途徑如皮下注射、肌內注射、腹腔注射都有吸收過程。注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環。藥物吸收路徑短，影響因素少，故一般注射給藥吸收速度快，生物利用度比較高。
    藥物以擴散和濾過兩種方式轉運，通過生物膜速度快。脂溶性藥物擴散后通過毛細血管內皮吸收，水溶性藥物主要通過毛細血管壁上的細孔進入血管。一般吸收程度與靜注相當，但少數藥物吸收不比口服好。皮下與皮內注射時藥物吸收較肌內注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時間時可采用皮下注射。皮內注射吸收差，只適用于診斷與過敏試驗。動脈內給藥可使藥物靶向特殊組織或器官。腹腔注射后藥物經門靜脈進入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。鞘內注射可克服血腦屏障，使藥物向腦內分布。
    血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質、制劑處方組成及機體的生理因素影響，主要影響藥物的被動擴散和注射部位的血流。注射部位血流狀態影響藥物的吸收速度，如血流量三角肌＞大腿外側肌＞臀大肌，吸收速度也是三角肌＞大腿外側肌＞臀大肌。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱敷、運動等可使血流加快，能促進藥物的吸收。
    藥物的理化性質能影響藥物的吸收。分子量小的藥物主要通過毛細血管吸收，分子量大的主要通過淋巴吸收，淋巴流速緩慢，吸收速度也比血液系統慢。
    藥物從注射劑中的釋放速率是藥物吸收的限速因素，各種注射劑中藥物的釋放速率排序為：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W乳劑＞W/O乳劑＞油混懸液。
    2．肺部吸收
    肺由氣管、支氣管、末端細支氣管、呼吸細支氣管、肺泡管和肺泡組成。巨大的肺泡表面積、豐富的毛細血管和極小的轉運距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進入血液循環，不受肝臟首關效應影響。
    呼吸道上皮細胞為類脂膜，藥物從呼吸道吸收主要為被動擴散過程。藥物的脂溶性、油水分配系數和分子量大小影響藥物吸收。脂溶性藥物易吸收，水溶性藥物吸收較慢；分子量小于1000的藥物吸收快，大分子藥物吸收相對較慢。
    氣霧劑或吸入劑給藥時，藥物粒子大小影響藥物到達的部位，大于10μm的粒子沉積于氣管中，2～10μm的粒子到達支氣管與細支氣管，2～3μm的粒子可到達肺部，太小的粒子可隨呼吸排出，不能停留在肺部。
    3．鼻黏膜吸收
    鼻黏膜給藥被認為是較理想的取代注射給藥的全身給藥途徑。優點包括：鼻黏膜內的豐富血管和鼻黏膜的高度滲透性有利于全身吸收；可避開肝臟的首關作用、消化酶的代謝和藥物在胃腸液中的降解；吸收程度和速度有時可與靜脈注射相當；鼻腔內給藥方便易行。
    鼻腔的特殊構造使較大粒子即使進入鼻腔主要區域，也可能被纖毛系統導向鼻腔后部，進而進入胃部，不能經鼻黏膜吸收。以氣流狀態或溶液狀態存在的藥物，能迅速通過黏膜分泌物表面被鼻腔吸收進入體循環。
    成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5～6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻黏膜極薄，黏膜內毛細血管豐富，藥物吸收后直接進入大循環，可避免肝臟的首關作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經鼻黏膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當。
    4．口腔黏膜吸收
    口腔內不同部位的黏膜結構、厚度和血液供應均不同。口腔中咀嚼黏膜約占25%，特性黏膜約占15%，內襯黏膜約占60%。流經口腔黏膜的血液經舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進入頸內靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
    口腔黏膜的結構與性質具有分布區域差別，給藥部位不同，藥物吸收速度和程度也不同。一般認為口腔黏膜滲透性能介于皮膚和小腸黏膜之間。藥物滲透性能順序為舌下黏膜＞頰黏膜＞牙齦、硬腭黏膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會影響藥物吸收。
    口腔黏膜作為全身用藥途徑主要指頰黏膜吸收和舌下黏膜吸收。舌下黏膜滲透能力強，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首關作用強或在胃腸道中易降解的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時間短是舌下給藥的主要缺點。因而舌下片劑要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強。頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下黏膜。頰黏膜給藥近年來受到重視，主要原因在于能夠避免肝臟的首關效應，避免胃腸道中的酶解和酸解作用，且受口腔中唾液沖洗作用影響小，能夠在黏膜上保持相當長時間，有利于多肽、蛋白質類藥物吸收，有利于控釋制劑釋放。
    藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動擴散，親脂性藥物由于分配系數大，膜滲透系數較高，吸收速度較快。親水性藥物由于分配系數小，很難透過細胞脂質屏障，只能通過細胞間親水性孔道，藥物滲透速度較低，吸收較慢。藥物經口腔黏膜滲透的能力與藥物本身的脂溶度、解離度和分子量大小密切相關。大多數弱酸和弱堿類藥物的口腔黏膜吸收與其分配系數成正比，遵循pH-分配學說。近年來發現有些藥物可以通過載體參與的轉運系統如促進擴散機制被口腔黏膜吸收。
    由于頰黏膜滲透性能相對較差，制劑處方中常加入吸收促進劑。口腔黏膜吸收促進劑與透皮吸收促進劑以及其他一些黏膜吸收促進劑相似，最常應用的吸收促進劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。
    5．陰道黏膜吸收
    人的陰道為管狀腔道，長度約為10～15cm，陰道上皮由多層處于不同角質化程度的上皮細胞構成，該細胞可以不斷脫落，在月經周期不同階段人的陰道黏膜會產生細微的變化，正常人的陰道pH為4～5。陰道血管分布豐富，血流經會陰靜脈叢流向會陰靜脈，最終進入腔靜脈，可繞過肝臟的首關作用。
    藥物通過陰道黏膜以被動擴散透過細胞膜的脂質通道為主，同時陰道吸收也可通過含水的微孔通道。與鼻腔、直腸黏膜比較，藥物從陰道吸收速度較慢，時滯較長。原因主要是陰道上皮具有多層細胞，形成了吸收屏障。一般藥物很難從陰道吸收發揮全身作用。激素類藥物能有效地通過陰道黏膜吸收，經陰道給藥能夠避免口服給藥造成的肝臟首關作用和胃腸道副作用。如孕酮和雌二醇由于肝臟的首關作用口服生物利用度很低，前列腺素口服胃腸道刺激性較強，經陰道給藥比較有利。

☆ ☆☆考點4：藥物的分布、代謝和排泄

    1．藥物的分布
    藥物的分布是指藥物從給藥部位吸收進入血液后，由循環系統運送至體內各臟器組織（包括靶組織）中的過程。
    藥物在體內分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關系，不僅決定著藥物作用的強度、速度、持續時間，還關系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題，故往往根據血藥濃度來判斷藥效。
    （1）影響分布的因素
    ①體液循環速度與血管透過性的影響。吸收的藥物通過血液循環向體內各組織分布。藥物穿過毛細血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環的速度，其次為毛細血管壁的通透性。
    藥物必須先從毛細血管中滲出，才能從循環系統向組織轉移。毛細血管壁是具有微孔的類脂質屏障，管壁很薄，未與血漿蛋白結合的游離型藥物及分子量在200～800的小分子藥物很容易透過毛細血管壁。隨著藥物分子量增大，膜孔透過性變小。
    ②血漿蛋白結合。藥物與蛋白質結合后，不能透過血管壁向組織轉運，不能經肝臟代謝，也不能由腎小球濾過。只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉運，并在作用部位發揮藥理作用，進而進行代謝和排泄。故藥物轉運至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，其次也與該藥物和組織結合的程度有關。
    藥物與血漿蛋白結合是一種可逆過程，有飽和現象。藥物與蛋白結合也是藥物貯存的一種形式。藥物與血漿蛋白可逆性結合，能降低藥物的分布與消除速度，使血漿中游離型藥物保持一定的濃度和時間，不致因很快消除而作用短暫。
    藥物與蛋白結合的除了受藥物的理化性質、給藥劑量、藥物與蛋白質的親和力及藥物相互作用等因素影響外，還與動物種差、性別差異、年齡差異以及病理狀態等因素有關。
    ③組織結合與蓄積。藥物在體內的選擇性分布，除決定于生物膜的轉運特性外，不同組織對藥物親和力的不同也是重要原因之一。除血漿蛋白外，其他組織細胞內存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及多糖類等高分子物質，亦能與藥物發生非特異性結合，這種結合與藥物和血漿蛋白結合的原理相同。一般組織結合也是可逆的，藥物在組織與血液間仍保持著報考平衡關系。
    當藥物對某些組織具有特殊親和性時，該組織往往起到儲庫的作用。此時，藥物進入組織的速度大于從組織中解脫進入血液的速度。如藥物連續使用，該組織中藥物濃度有逐漸上升的趨勢，這種現象稱為蓄積。
    （2）淋巴系統轉運。血液循環與淋巴循環共同構成體循環，由于血流速度比淋巴流速快200～500倍，故藥物主要通過血液循環轉運。但藥物的淋巴系統轉運，在以下情況也是十分重要的：①某些特定物質如脂肪、蛋白質等大分子物質轉運必須依賴淋巴系統；②傳染病、炎癥、癌轉移等使淋巴系統成為靶組織時，必須使藥物向淋巴系統轉運；③淋巴循環可使藥物不通過肝臟從而避免首關作用。
    （3）血腦屏障與胎盤屏障。藥物向中樞神經系統的轉運，取決于該藥物在pH 7.4時的分配系數和解離度。在血漿pH為7.4時，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在，一般說來，弱堿性藥物容易向腦脊液轉運。除了藥物在血液中的解離度和油/水分配系數外，藥物與血漿蛋白結合程度也能在一定程度上影響血液一腦脊液間的藥物分配，但只有藥物的親脂性才是藥物能否透過血腦屏障的決定因素。
    在母體循環系統與胎兒循環系統之間，存在著胎盤屏障。胎盤屏障對母體與胎兒間的體內物質和藥物交換，起著十分重要的作用。胎盤屏障的性質與其他生物膜相似，胎盤作用過程類似于血腦屏障。胎盤轉運機制包括被動轉運和主動轉運，因為胎兒的腦組織和其他組織相比尚未成熟，血腦屏障也同樣尚未成熟，因此許多藥物易于透入胎兒腦內。大部分藥物以被動轉運通過胎盤。非解離型藥物脂溶性越大，越易透過。分子量600以下的藥物，容易透過胎盤，分子量1000以上的水溶性藥物，已難以透過。脂溶性低、高度離子化的物質如季銨鹽類轉運極少。
    2．藥物的代謝
    藥物代謝是指藥物在體內發生化學結構變化的過程，即是在酶參與之下的生物轉化過程。參加藥物代謝的酶通常分為微粒體酶系（主要存在于肝臟）和非微粒體酶系（存在于肝、血液及其他組織）。藥物的代謝產物通常比原藥物的極性增大、水溶性增強、更適于腎臟排泄和膽汁排泄。多數藥物代謝后其活性減弱或失去活性，但也有些藥物經代謝轉變成藥理活性物質。藥物經代謝轉化成活性物質稱為活化過程，例如可待因轉化為嗎啡等。
    藥物代謝主要在肝臟內進行。代謝過程通常可分為兩個階段：第一階段是藥物分子被氧化、羥基化、開環、還原或水解，結果使藥物結構中引入了羥基、氨基、亞氨基或羧基等極性基團。第二階段往往是結合反應，即上述的極性基團與體內的某些成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、醋酸等結合成葡萄糖醛酸甙、硫酸酯或乙酰化物等，進一步增加了藥物的極性和水溶性，使其容易從腎臟排泄。藥物代謝也可能在其他部位如血漿、體液或腸道等處發生。
    口服制劑在吸收過程和吸收后進入肝轉運至體循環過程中，部分藥物被代謝，使進入體循環的原形藥物量減少的現象，稱為“首關效應”。有首關效應的藥物生物利用度低。自消化道吸收的藥物由門靜脈進入肝臟，在肝細胞內，有的藥物隨膽汁排出，有的藥物被酶轉化為代謝產物。這種在肝細胞內隨膽汁排出和由藥酶轉化成代謝產物的藥物比例稱肝提取率，它是指藥物通過肝臟由門靜脈血清除的分數，肝提取率介于0～1之間。
    影響藥物代謝的因素有給藥途徑、給藥劑量和劑型、酶抑或酶促作用、合并用藥，以及生理因素（如性別、年齡、種族、個體、疾病、飲食等差別）等。
    3．藥物的排泄
    排泄是指體內原型藥物或其代謝物排出體外的過程。腎是藥物排泄的主要器官，其次是膽汁排泄。還可經乳汁、唾液、呼氣、汗腺等排泄，但排泄量很少。
    （1）腎臟排泄。腎臟是人體排泄藥物及其代謝物的最重要器官。藥物的腎排泄是指腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收的總和。
    （2）膽汁排泄。除腎臟排泄外，原形藥物及其代謝物也可能由膽汁排泄。向膽汁轉運的藥物也是一種通過細胞膜的轉運現象。轉運機制也有被動擴散和主動轉運等。從膽汁被動擴散排泄的藥物，它的擴散速度受藥物分子大小、脂溶性等因素影響。當藥物分子上存在極性強的基團時，膽汁排泄量就較多；分子量在500左右的藥物有較大的膽汁排泄率。膽汁排泄的主動轉運也有飽和現象和競爭性抑制。通過主動轉運從膽汁排泄的藥物，隨著投藥量的增大，血藥濃度上升，達到飽和現象后，血液中藥物的消除時間隨著投藥量的增加而延長。
    腸肝循環是指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉運期間重新吸收而返回門靜脈的現象。有腸肝循環的藥物在體內能停留較長的時間。這類藥物若與某些藥物合用，或改變制劑工藝，或因病理原因使腸肝循環情況發生變化，立即會影響到藥效和毒性。