☆ ☆☆☆☆考點1：生物藥劑學概述

    1．生物藥劑學的概念
    生物藥劑學是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、機體的生物因素與藥效（包括療效、副作用和毒性）之間關系的一門藥劑學分支學科。
    研究目的是為了客觀評價藥劑質量、合理的劑型設計與處方設計及給藥途徑及方法，為臨床合理用藥提供科學依據，保證臨床用經的安全性及有效性。
    2．生物藥劑學中研究的劑型因素
    生物藥劑學中研究的劑型因素不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素，主要有：
    （1）藥物的某些化學性質。如同一藥物的不同酯、鹽、復鹽、絡合物或前體藥物等；
    （2）藥物的某些物理性狀。如粒徑、晶型、溶解度、溶出速率等；
    （3）藥物制劑的處方組成。如處方中的其他藥物的性質及用量、各種添加劑或輔料的性質及用量等；
    （4）藥物的劑型及用藥方法。如片劑、膠囊劑、軟膏劑等；
    （5）制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。
    3．生物藥劑學中的生物因素。①種族差異。指不同的生物種類，如兔、鼠、貓、犬和人的差異，以及同一生物在不同的地理區域和生活條件下形成的差異，如人種的差異；②性別差異。指動物的雌雄或人的性別差異；③年齡差異。新生兒、嬰兒、青壯年和老年人的生理功能可能有差異，因此藥物在不同年齡個體中的配置與對藥物的反應可能不同；④遺傳差異。人體內參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大的個體差異，這些差異往往是由遺傳因素引起的；⑤生理與病理條件的差異。生理因素如妊娠，各種疾病引起的病理因素能導致藥物體內過程所有差異。
    4．生物膜的結構
    生物膜是細胞膜和各種細胞器的亞細胞膜的總稱。生物膜主要由類脂質、蛋白質和少量多糖等組成，具有半透膜特性。
    藥物通過生物膜的現象稱為跨膜轉運。經物的吸收就是跨膜轉運過程，即藥物從具有吸收功能的生物膜一側，跨膜轉運到生物膜的另一側，進入毛細血管或淋巴管，到達大循環轉運到機體其他部位。
    在生物膜內，蛋白質與類脂質（主要是磷脂）呈聚集狀態，類脂質構成雙分子層，兩個脂質分子尾尾相連，形成對稱的膜結構，脂質分子的極性部分露于膜的外面，非極性部分向內形成疏水區。膜中的蛋白質有的附著于脂質雙分子層表面，有的可嵌入甚至貫穿脂質雙分子層，構成膜的基本骨架。磷脂中的脂肪酸不飽和程度高，其熔點低于正常體溫，呈液晶狀態，故雙分子層中的分子具有流動性。膜中蛋白質也可發生側向擴散運動和旋轉運動。膜的這種結構與物質轉運關系密切。
    在細胞膜分子間及膜蛋白分子內存在細微的含水孔道。微孔的直徑因其部位不同而不同，在腸部，空腸是7.5nm，而回腸約4nm。水能自由通過小孔，一價離子和小分子，也能通過膜孔。
    5．藥物通過生物膜的轉運機制
    （1）被動擴散（被動轉運）。由高濃度區向低濃度區轉運。
    被動擴散的特點：從高濃度區（吸收部位）向低濃度區域（血液）順濃度梯度轉運，轉運速度與膜兩側的濃度差成正比。擴散過程不需要載體，也不消耗能量，故也稱為單純擴散。膜對通過的物質無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現象和競爭抑制現象，一般也無部位特異性。藥物大多數以這種方式吸收。
    被動擴散的途徑包括溶解擴散和限制擴散（微孔途徑）。
    （2）主動轉運。一些生命必需物質（如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素）和有機酸、堿等弱電解質的離子型等，通過生物膜轉運時，借助載體或酶促系統，可以從膜的低濃度一側向高濃度一側轉運，這種過程稱為主動轉運。
    主動轉運的特點：①逆濃度梯度轉運；②需要消耗機體能量，能量的來源主要由細胞代謝產生的ATP提供；③主動轉運藥物的吸收速度與載體數量有關，可出現飽和現象；④可與結構類似的物質發生競爭現象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細胞代謝的二硝基苯酚、氟化物等物質可以抑制主動轉運；⑥主動轉運有結構特異性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨立的主動轉運特性；⑦主動轉運還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動轉運只在小腸上段進行，維生素B12在回腸末端部吸收。
    （3）促進擴散（中介轉運或易化擴散）。是指一些物質在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側向低濃度一側擴散或轉運的過程。
    促進擴散具有載體轉運的各種特征：有飽和現象，透過速度符合米氏動力學方程，對轉運物質有結構特異性要求，可被結構類似物競爭性抑制。與被動擴散不同之處在于：促進擴散不消耗能量，而且是順濃度梯度轉運，轉運的速率大大超過被動擴散。
    （4）胞飲作用。胞飲作用是細胞攝取藥物的另一種形式，細胞膜可以主動變形而將某些物質攝入細胞內或從細胞內釋放到細胞外，稱為胞飲。

☆ ☆☆☆考點2：藥物的胃腸道吸收及其影響因素

    1．藥物在胃腸道的吸收
    吸收是指藥物從給藥部位進入體循環的過程。除血管內給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過程以外，非血管內給藥（如胃腸道給藥、肌內注射、透皮給藥等）都存在吸收過程。
    胃腸道由胃、小腸和大腸三部分組成。胃的表面積較小，但一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細胞，故吸收較好。口服藥物在胃內的停留過程中大部分可被崩解，分散或溶解，對制劑的生物利用度有重要貢獻。藥物在胃中的吸收機制主要是被動擴散。
    小腸由十二指腸、空腸和回腸組成，長度6～7m，直徑4cm。小腸表面有環狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為70m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。
    大腸包括盲腸、結腸和直腸。大腸無絨毛結構，表面積小，對藥物的吸收不起主要作用。結腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質多肽類藥物吸收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動擴散為主，兼有胞飲和吞噬作用。
    2．影響藥物在胃腸道吸收的生理因素
    （1）胃腸液成分與性質對吸收的影響。胃pH為1～3，十二指腸pH為4～5，空腸和回腸pH為6～7，大腸pH為7～8，藥物及病理狀況會使胃腸道pH發生變化。
    胃液的pH約1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收。小腸的pH通常為5～7，有利于弱堿性藥物的吸收。主動轉運吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統進行的，一般不受消化道pH變化的影響。
    （2）胃排空對吸收的影響。胃內容物從胃幽門部排至小腸上部稱為胃排空。胃排空速率與內容物的物理性狀和化學組成有關。胃內容物體積小（如空腹時）、黏度低，滲透壓低時，一般胃排空速率較大；液體食物比固體食物的胃排空快；胃內食物成分的排空時間順序為，碳水化合物＜蛋白質＜脂肪。混合食物，全部排空需4～6小時；十二指腸潰瘍或胃酸過高時比正常人快；右側向下臥睡時比左側向下臥睡排出快；服用某些抗膽堿藥物、抗組織胺藥物時，胃排空慢。
    胃排空的快慢，對藥物消化道中的吸收有一定影響。胃排空加快，藥物到達小腸部位時間縮短，吸收快，生物利用度提高，出現藥效時間也快。少數主動吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉運吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時到達吸收部位，吸收達到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，到達小腸吸收部位的核黃素量少，且連續不斷的轉運到吸收部位，主動轉運不致產生飽和，使吸收量增加。
    （3）胃腸道蠕動對吸收的影響。胃的運動包括全胃性的緊張性收縮及向前推進的蠕動運動。胃蠕動可使食物與藥物充分混合，同時有粉碎和攪拌作用，使與胃黏膜充分接觸，有利于胃中藥物的吸收，將內容物向十二指腸方向推進。
    小腸的固有運動可促進固體制劑的進一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收黏膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時間越長，吸收愈好。小腸運動的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速率，從而影響藥物的吸收過程。
    （4）循環系統對吸收的影響。由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經門靜脈進入肝臟。肝臟中豐富的酶系統對經過的藥物具有強烈的代謝作用，有些藥物大部分受到代謝，在進入體循環前就受到較大損失。即所謂的藥物“首關作用”。
    血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時服用苯巴比妥，其吸收量增加。
    藥物從消化道向淋巴系統中的轉運也是藥物吸收轉運的重要途徑之一。淋巴液最后也進入全身循環，經淋巴系統吸收的藥物不經肝臟，不受肝臟首關作用的影響，因而對在肝臟中首關作用強的藥物及一些抗癌藥，定向淋巴系統吸收和轉運有很大的臨床意義。
    （5）食物對吸收的影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內容物的黏度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴散，也會使吸收變慢。
    3．影響藥物在胃腸道吸收的劑型因素
    （1）藥物的解離度、脂溶性等理化性質對吸收的影響。胃腸上皮細胞膜的結構為脂質雙分子層，對于以被動擴散機制吸收的藥物，膜猶如一個脂質屏障。未解離型的有機弱酸和有機弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內已溶解藥物的吸收速度常會受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響，由于非解離型和解離型的比例與環境的pH直接相關。同時，脂溶性又與藥物的油/水分配系數有關。這種以油水分配系數和解離狀況決定藥物吸收的假說，被稱為pH分配假說。
    除了強堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說相當一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說相吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說預測的值要高。其原因主要是腸黏膜具有巨大的表面積，另外解離型藥物也能通過細胞膜上的含水微孔以及細胞旁路通道吸收。對于兩性藥物，則在等電點的pH時吸收最好。
    （2）藥物的溶出速度對吸收的影響。固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑等口服時，必須先經過崩解、釋放、溶解后，才可能被上皮細胞膜吸收。尤其對難溶性藥物或溶出速度很慢的藥物及其制劑，藥物從固體制劑中的釋放溶出很慢，其溶出過程往往成為吸收過程的限速階段，即藥物的吸收速度受藥物在體內的溶出速度所支配。另外，粒子大小、多晶型、溶劑化物及成鹽對藥物溶出速度都有所影響。
    （3）藥物在胃腸道中的穩定性對吸收的影響。某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細菌以及消化道內皮細胞產生的酶的作用，往往會降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。如硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法。
    利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩定藥物的降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時半衰期為5小時，在胃酸中較穩定，可口服給藥。
    （4）藥物的具體劑型、給藥途徑對吸收的影響。劑型與吸收的關系可以分為藥物從劑型中釋放-溶解及藥物通過生物膜吸收兩個過程。前一個過程以劑型因素為主，后一個因素以生理因素為主，兩者是緊密相關的。
    一般認為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑。
    片劑是應用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型之一。主要原因是制備過程中加入較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效表面積，從而減慢了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素有：片劑的處方組成、片劑的崩解度、溶出與釋放、藥物顆粒的大小、晶型、pKa及脂溶性等。
    片劑的劑型因素包括藥物本身的理化性質和片劑輔料對片劑的崩解、溶出過程的影響。片劑制劑工藝過程如制粒、壓片的壓力、包衣等對片劑的溶出都有影響。片劑長期貯存后，物理化學性質會發生改變，也影響有效性。