(四)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與原則

　　生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下,給以相同的劑量,其吸收速度和程度沒有明顯的差異.

　　1生物樣品分析方法的基本要求

　　①特異性強(qiáng);②靈敏度高;③精密度好;④準(zhǔn)確度高;⑤標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)覆蓋整個(gè)待測(cè)的濃度范圍，不得外推。

　　2普通制劑

　　1)研究對(duì)象

　　生物利用度和生物等效性一般在人體內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者，其選擇條件為：年齡一般為16～40周歲，男性，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10%。受試者應(yīng)經(jīng)肝、腎功能及心電圖檢查，試驗(yàn)前兩周至試驗(yàn)期間停用一切藥物，試驗(yàn)期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者必須有足夠的例數(shù)，要求至少18～24例。

　　2)參比制劑

　　研究必須有參比制劑作對(duì)照。其安全性和有效性應(yīng)合格。其選擇原則為：進(jìn)行生物利用度應(yīng)選用靜脈注射劑為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。進(jìn)行相對(duì)生物利用度或生物等效研究時(shí)應(yīng)考慮選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。只在國內(nèi)外沒有相應(yīng)的制劑時(shí)，才考慮選用其他類型相似的制劑為參比制劑。

　　3)試驗(yàn)制劑 試驗(yàn)制劑的安全性應(yīng)符合要求，應(yīng)提供溶出度、穩(wěn)定性、含量或效價(jià)等數(shù)據(jù)。測(cè)試的樣品應(yīng)為中試放大樣品。

　　4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

　　對(duì)于一個(gè)受試制劑，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的兩制劑試驗(yàn)，通常采用雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個(gè)試驗(yàn)周期至少要間隔活性物的7～10個(gè)半衰期，通常為1周。

　　一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。每個(gè)時(shí)相內(nèi)應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)，總采樣點(diǎn)不少于11個(gè)點(diǎn)，一般吸收相及平衡相應(yīng)各有2～3個(gè)點(diǎn)，消除相內(nèi)應(yīng)取6～8個(gè)點(diǎn)，如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)相應(yīng)增加。整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3～5個(gè)半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。

　　5)服藥劑量的確定

　　在進(jìn)行生物利用度研究時(shí)，藥物劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致。若因血藥濃度測(cè)定方法靈敏度有限，可適當(dāng)增加劑量，但應(yīng)以安全為前提，所用劑量不得超過臨床用藥劑量。受試制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑為等劑量。

　　6)研究過程 受試者禁食過夜，受試制劑或標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，用200～250ml溫開水送服，2～4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食。

　　7)藥物動(dòng)力學(xué)分析 主要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為生物半衰期(t1/2)、峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC。Cmax 、tmax應(yīng)采用實(shí)測(cè)值，不得內(nèi)推。

　　8)生物利用度的計(jì)算

　　9)生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)

　　受試制劑的參數(shù)AUC的95%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80%~125%范圍內(nèi)，對(duì)Cmax可接受范圍在70%～145%，而且受試制劑相對(duì)生物利用度應(yīng)在80%～120%范圍，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。

　　1. 緩釋、控釋制劑

　　1)單劑量、雙周期交叉試驗(yàn) 過程與要求同普通制劑;

　　2)多劑量、雙周期穩(wěn)態(tài)研究 目的是研究兩種制劑多劑量用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速度與程度，以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)情況。

　　試驗(yàn)設(shè)計(jì)及過程

　　連續(xù)服藥時(shí)間至少經(jīng)過7個(gè)半衰期，至少要測(cè)量連續(xù)3天的谷濃度，以確定血藥濃度是否達(dá)穩(wěn)態(tài)。取樣點(diǎn)安排在不同天的同一時(shí)間，以抵消時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)的影響且便于比較。

　　藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

　　波動(dòng)度 DF

　　關(guān)于生物利用度和生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的錯(cuò)誤表述是

　　A.研究對(duì)象的選擇條件為：年齡一般為18～40歲，體重為標(biāo)準(zhǔn)體重±10%的健康自愿受試者

　　B.在進(jìn)行相對(duì)生物利用度和生物等效性研究時(shí)應(yīng)首先選擇國內(nèi)外已上市相同劑型的市場(chǎng)主導(dǎo)制劑為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑

　　C.采用雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩個(gè)試驗(yàn)周期之間的時(shí)問間隔不應(yīng)少于藥物的10個(gè)半衰期

　　D.整個(gè)采樣期時(shí)間至少應(yīng)為3～5個(gè)半衰期或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20

　　E.服藥劑量一般應(yīng)與臨床用藥一致，受試制劑和參比制劑為等劑量

　　答案：A

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