2011年執業藥師考試藥學綜合知識復習要點(26)
第九節 結核病
一、結核病的概述與流行病學趨勢
(一)結核分枝桿菌的概述
結核菌屬于放線菌目分枝桿菌科的分枝桿菌屬，其中引起人類結核病的主要為人型結核菌。結核菌為需氧菌，鏡檢呈細長、略彎的桿菌。對外界抵抗力較強，在陰濕處能生存5個月以上;但在陽光下曝曬2小時、5%～12%甲酚皂溶液接觸2～12小時、70%乙醇接觸2分鐘或煮沸1分鐘即可被殺滅。簡便的滅菌方法是直接焚毀帶有病菌的痰紙。
由于在藥物聯合治療中的差錯、藥品劑量不足、用藥不規則、中斷治療或過早停藥等，均可導致細菌耐藥。發生耐藥的后果必然是近期治療失敗或遠期復發。因此，避免與克服細菌耐藥，是結核病化學治療成功的關鍵。
(二)結核病的感染途徑
呼吸道感染是肺結核的主要感染途徑，飛沫感染為常見的方式。健康人吸人患者在咳嗽、 打嚏時噴出的飛沫而受感染。感染的次要途徑是經消化道進人體內。少量、毒力弱的結核菌多能被人體免疫防御機制所殺滅。當受大量毒力強的結核菌侵襲而機體免疫力不足時，感染后才能發病。其他感染途徑如經皮膚、泌尿生殖系統等，均較少見。
二、結核病的臨床表現
典型肺結核起病緩慢，病程較長，有低熱、倦怠、食欲缺乏、咳嗽及少量咯血。
(一)全身癥狀
表現為午后低熱、乏力、食欲減退、消瘦、盜汗等。若肺部病灶進展播散，常呈不規則高熱。婦女可有月經失調或閉經。
(二)呼吸系統癥狀
通常為干咳或有少量黏液痰，繼發感染時，痰呈黏液膿性。約1/3患者有不同程度咯血，痰中帶血多因炎性病灶的毛細血管擴張所致;中等量以上咯血，則與小血管損傷或來自空洞的血管破裂有關。咯血后常有低熱，可能因小支氣管內殘留血塊吸收或阻塞支氣管引起的感染所致;若發熱持續不退，則應考慮結核病灶播散。有時硬結鈣化的結核病灶可因機械性損傷血管，或合并支氣管擴張而咯血。大咯血時可發生失血性休克;偶因血塊阻塞大氣道引起窒息。此時患者極度煩躁、心情緊張、掙扎坐起、胸悶氣促、發紺，應立即進行搶救。
病灶炎癥累及壁層及胸膜時，相應胸壁有刺痛，一般多不劇烈，隨呼吸及咳嗽而加重。慢性重癥肺結核時，呼吸功能減退，常出現漸進性呼吸困難，甚至缺氧發紺。若并發氣胸或大量胸腔積液，則呼吸困難癥狀尤為嚴重。
三、結核病的治療
抗結核化學藥物治療對控制結核病起著決定性作用，合理化療可使病灶內結核分枝桿菌消滅，終達到痊愈;休息與營養療法也具有輔助作用。
(一)抗結核化學藥物治療
化療的目的在于縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。對每個具體患者，則為達到臨床及生物學治愈的主要措施。其目標是：①在短的時問內使痰菌轉陰，減少結核病的傳播;②防止耐藥菌株的產生;③達到完全治愈，避免結核復發。
活動性肺結核是化療的主要適應證，對硬結已久的病灶則不需化療。至于部分硬結、痰菌陰性者，可觀察一階段，若X線病灶無活動表現，痰菌仍陰性，又無明顯結核毒性癥狀，亦不必化療。
(二)結核病化學治療的三大作用
1.早期殺菌活性(early bactel~cidal activity，EBA) 迅速殺傷結核菌，限度降低傳染性，主要品種有異煙肼(INH)、利福平(RFP)、鏈霉素(sM)、乙胺丁醇(EMB)等。
2.滅菌活性 消滅組織內(包括細胞內)的持留菌，限度地減少復發，主要品種有利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)、異煙肼(INH)等。
3.防止耐藥 防止獲得性耐藥變異菌的出現。主要有INH、RFP、EMB等。
(三)化療方案
1初治方案
初治涂陽病例，不論其培養是否為陽性，均可用以異煙肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(z)組合為基礎的6個月短程化療方案。
(1) 前2個月強化期用鏈霉素(或乙胺丁醇)、異煙肼、利福平及吡嗪酰胺，一日1次;后4個月繼續用異煙肼及利福平，一日1次，以2S(E)HRZ/4HR表示。
(2)亦可在鞏固期隔日用藥(即每周用藥3次)以2S(E)HRZ/4H3R3
(3)亦可全程間歇用藥，以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。
(4)強化期用異煙肼、鏈霉素及對氨基水楊酸鈉(或乙胺丁醇)，鞏固期用2種藥10個月，以2HSP(E)/10HP(E)表示。
(5)強化期1個月用異煙肼、鏈霉素，鞏固期11個月每周用藥2次，以1Hs/11H2S2表示。
以上(1) (2) (3)為短程，(4) (5)為標準方案。若條件許可，盡量使用短程化療方案。
2復治方案
根據患者以往用藥情況，選擇過去未用過的或很少用過的，或曾規則聯合使用過的藥物另訂方案，聯合兩種或兩種以上敏感藥物。
(三)對癥治療
1.毒性癥狀 臥床休息，盡早使用抗結核藥。癥狀嚴重可在使用抗結核藥同時加用腎上腺皮質激素。
2.咯血 少量咯血，用噴托維林、可待因、卡巴克絡(安絡血)等;中等或大量咯血，用垂體后葉素。該藥尚可收縮子宮及平滑肌，忌用于高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者及孕婦;若咯血量過多，可酌情輸血。
3.手術治療
四、抗結核藥的合理應用
1.結核病的藥物治療原則;“早期、聯合、適量、規律和全程” 。
2.采用全程督導服藥，提高用藥依從性。
3.提倡聯合用藥。治療結核病至少應同時使用3種藥物。至于四聯、六聯或八聯治療則 取決于疾病的嚴重程度、既往用藥史和結核分枝桿菌對藥物的敏感性。對抗結核藥療效較差者，亦可將氨硫脲、氧氟沙星或左氧氟沙星作為聯合用藥之一。
4.近年WHO推薦推廣短程療法，一般初始2個月為強化期，應用異煙肼、利福平、鏈霉素和吡嗪酰胺等4種強力殺菌藥，后4個月以利福平和異煙肼鞏固;復治病例強化期加用乙胺丁 醇，但鞏固期長。利福平的抗菌效能強，與其他抗結核藥之問無交叉耐藥性;與異煙肼聯合應用呈互補作用。短程(6～9個月)療法適用于單純性結核病初治病例，一般采用三聯甚至四聯。常用者為利福平、異煙肼，其他用藥有鏈霉素、乙胺丁醇或吡嗪酰胺。短程療法的優點是：④近期療效好，6個月后痰菌可全部轉為陰性;②遠期隨訪其復發率與長程療法2年相仿;③用藥量少、毒性反應輕。
5.長程療法和間歇療法。短程應用鏈霉素、異煙肼和對氨基水楊酸等聯合用藥后，常不能獲痊愈，而長程治療不良反應多，費用昂貴，患者難以堅持完成全程。可采用短程強化階段一日用藥，而鞏固階段改為間歇療法。即一周用藥1～2次，鏈霉素與對氨基水楊酸毒性較強，劑量不宜加大，但利福平、異煙肼和乙胺丁醇可加大劑量。其療效與長程療法相同。
6.選藥不當、不規則治療或細菌產生耐藥性均會導致初治失敗而需復治。對以往未用利福平和乙胺丁醇者，以兩藥與異煙肼聯合進行復治，療程需18～24個月。若選用其他二線藥，應注意藥物的不良反應。
7.限度地防止耐藥菌株的產生是治療成功的關鍵，WHO對耐藥性的分類及定義主要有：①單耐藥，DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥;②多耐藥.DST證明分離菌株對多種一線藥耐藥，不包括同時耐HR者;③耐多藥，DST證明分離菌株至少耐HR。
8.肺結核的臨床治愈是指上述各種形式的愈合而使病灶穩定并停止排菌、結核毒性癥狀完全消失，但病灶內仍可能有結核菌存活，尤其是纖維干酪灶及支氣管阻塞形成的空洞閉合，常有靜止狀態的結核菌潛伏生存，一旦機體抵抗力下降，結核菌有再次活躍的可能，并繁殖而造成復燃與播散，此種情況并非真正的痊愈，故只能稱為臨床治愈。
9.肺結核痊愈是指病灶徹底消除，包括完全吸收或手術切除，或在上述種種形式的愈合后確證病灶內已無結核菌存活，亦即病理學上的真正的治愈，才能稱為結核病痊愈。
10.在應用抗結核化療中，應注意各藥的禁忌證、不良反應、藥物相互作用，特殊人群的提示，減少藥品不良反應事件，保證用藥的安全性。尤其應注意在結核病灶未控制前，不宜應用腎上腺皮質激素，以免促使肺結核病灶活化擴散。
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