☆ ☆☆☆考點7：非線性藥物動力學和統計矩法
1．非線性藥物動力學
有些藥物的體內吸收、分布、代謝與排泄過程需要酶或載體參與完成，如藥物的生物轉化、腎小和分泌和膽汁分泌，易產生飽和現象，具有非線性藥物動力學特征，只能用米氏方程來描述。
（1）米氏方程。1913年，Michaelis-Menten發表了描述酶參與的物質變化動力學過程，其方程式如下：
式中：km為米氏常數；Vm--該過程理論最大速率；C--血藥濃度。
（2）米氏過程的藥物動力學特征。包括兩種極端情況：
①第一種極端情況：當大劑量給藥時，血藥濃度較高（C遠大于Km）時，米氏方程可簡化為零級動力學過程，即呈現零級動力學過程；
②第二種極端情況：當藥物濃度降低到一定程度或小劑量給藥，血藥濃度較低（C遠小于Km）時，米氏方程可簡化為一級動力學過程，即具有一級動力學特征。
（3）生物半衰期
非線性動力學過程，生物半衰期隨劑量增加而延長。
（4）血藥濃度-時間曲線下面積
非線性動力學過程，血藥濃度-時間曲線下面積與給藥劑量不成正比。
2．統計矩法
用統計矩分析藥物的體內過程，其計算主要依據是藥物濃度-時間曲線下不受數學模型的限制，適用于任何隔室，故為非模型分析方法。
在藥物動力學中，藥物通過機體的過程是一個隨機過程，血藥濃度-時間曲線可成藥物在體內的滯留時間的概率分布曲線，不論何種給藥途徑，從統計學可以定義以下三個統計矩：
（1）零階矩（AUC）。血藥濃度-時間曲線從零到無限大時的曲線下面積定義為零階矩。
（2）一階矩（MRT）。藥物通過機體（包括釋放、吸收、分布和消除過程）所需要的平均滯留時間稱為一階矩。
MRT=AUMC/AUC
（3）二階矩（VRT）。平均滯留時間的方差稱為二階矩。因較高階矩誤差大，所以二階矩在藥物動力學中較少應用，僅零階矩與一階矩用于藥物動力學分析。
（4）用統計矩估算藥物動力學參數。通常不需要對藥物的體內過程作某一種隔室模型的假定。只要藥物在體內過程符合線性過程，它都可應用于任何隔室模型，可用統計矩求算的藥物動力學參數：
①半衰期、清除率和穩態時的分布容積
t1/2=0.693MRTiv
不管某藥物的分布特征如何，MRTiv總是代表靜脈注射中消除63.2%所需的時間。平均滯留時間取決于給藥方法，對于短時間恒速靜脈滴注，其平均滯留時間為：
式中：iv--靜脈注射；inf--靜脈滴注；T--快速靜脈滴注時間。因此可見，MRTinf總大于MRTiv。
清除率是表征藥物動力學特征最重要的參數，它可定義為：
表觀分布容積Vss，可通過清除率與平均滯留時間相乘求得。
②生物利用度和平均穩態血藥濃度。統計矩是根據血藥濃度-時間曲線下面積進行計算，因此生物利用度與平均穩態血藥濃度，可表示如下：
☆ ☆☆考點8：生物利用度和藥物動力學模型判別方法
1．生物利用度
生物利用度是指制劑中的藥物進入體循環的相對數量和相對速度。
生物利用度包含藥物的吸收速度與吸收程度兩個方面的問題，因此生物利用度有兩項參數：①生物利用的程度即吸收程度，是指與標準參比制劑相比，試驗制劑中被吸收多少的相對比值；②生物利用的速度即吸收速度，是指與標準參比制劑相比，試驗制劑中藥物被吸收快慢的相對比值。
生物利用度是一個相對的概念，因為根據所選標準參比制劑的不同，得到的生物利用度結果將不同。如果用靜脈注射劑為參比制劑，因靜脈注射給藥藥物。100%進入體循環，所求得的是絕對生物利用度。當藥物無靜脈注射劑型或不宜制成靜脈注射劑時，所求得的是相對生物利用度。
AUC可代表藥物被吸收的程度。吸收速度可用到達峰濃度的時間達峰時（tmax）來表示。可用待吸收的百分數法、殘數法等求算吸收速度常數ka。
2．生物等效性
生物等效性系指一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同劑量，其吸收速度和程度沒有明顯差異。
3．生物樣品分析方法的基本要求
生物利用度和生物等效性試驗評價時，首選色譜法，要求特異性強；靈敏度高；精密度好；準確度高；標準曲線應覆蓋整個等測濃度，不得外推。
4．生物利用度與生物等效性評價
受試制劑與參比制劑應根據藥物動力學參數進行統計分析作出生物等效性評價。統計分析方法常采用交叉設計方差分析后，用雙單側檢驗和（1-2α）置信區間法進行評價。AUC和Cmax數據應先進行對數轉換，然后進行統計分析。在置信水平α=0.05時，若受試制劑的參數AUC的90%可信限落于標準參比制劑的80%～125%范圍內，對Cmax可接受范圍在70%～145%范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。
5．藥物動力學模型差別方法
藥物動力學模型差別方法最常用的方法有作圖法、最小殘差平方和差別法、擬合度差別法、ALC最小差別法和F檢驗法。
