2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點(diǎn)：藥物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程
藥物，作為外來活性物質(zhì)(xenobiotic)，機(jī)體首先要將之滅活，同時還要促其自體內(nèi)消除。能大量吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物多是極性低的脂溶性藥物，在排泄過程中易被再吸收，不易消除。體內(nèi)藥物主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)而失去藥理活性，并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。
生物轉(zhuǎn)化分兩步進(jìn)行，步為氧化、還原或水解，第二步為結(jié)合。步反應(yīng)使多數(shù)藥物滅活，但少數(shù)例外反而活化，故生物轉(zhuǎn)化不能稱為解毒過程。第二步與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。各藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程不同，有的只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化，有的完全不變自腎排出，有的經(jīng)多步轉(zhuǎn)化生成多個代謝產(chǎn)物。
肝臟微粒體的細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，故又簡稱肝藥酶，現(xiàn)已分離出70余種。此酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶Ⅱ及細(xì)胞色素b5獲得兩個H+，另外接受一個氧分子，其中一個氧原子使藥物羥化，另一個氧原子與兩個H+結(jié)合成水(RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O)，沒有相應(yīng)的還原產(chǎn)物，故又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應(yīng)（圖3-1）。此酶系統(tǒng)活性有限，在藥物間容易發(fā)生競爭性抑制。它又不穩(wěn)定，個體差異大，且易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。例如苯巴比妥能促進(jìn)光面肌漿網(wǎng)增生，其中P-450酶系統(tǒng)活性增加，加速藥物生物轉(zhuǎn)化，這是其自身耐受性及與其他藥物交叉耐受性的原因。西米替丁抑制P-450酶系統(tǒng)活性，可使其他藥物效應(yīng)敏化。該酶系統(tǒng)在缺氧條件下可對偶氮及芳香硝基化合物產(chǎn)生還原反應(yīng)，生成胺基（圖3-2）。微粒體內(nèi)還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。
圖3-1細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)對藥物氧化過程示意圖
圖3-2 細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)對藥物還原過程示意圖
生物轉(zhuǎn)化的第二步反應(yīng)是結(jié)合。多數(shù)經(jīng)過氧化反應(yīng)的藥物再經(jīng)肝微粒體的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用與葡萄糖醛酸結(jié)合。有些藥物還能和乙酰基、甘氨酸、硫酸等結(jié)合。這些結(jié)合反應(yīng)都需要供體參加，例如二磷酸尿嘧啶是葡萄糖醛酸的供體。藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過程，舉例說明見表3-1。
表3-1藥物生物轉(zhuǎn)化類型舉例
| 轉(zhuǎn)化類型 | 轉(zhuǎn)化反應(yīng)通式 | 酶系 | 藥物舉例 |
| 1．氧化 脂肪族羥化 芳香族羥化 N去烷基 O去烷基 硫氧化 去硫 去鹵 環(huán)氧化 醇類氧化 醛類氧化 胺類氧化 嘌呤氧化 2．還原 硝基還原 偶氮還原 醛類還原 酮類還原 3．水解 酰胺鍵水解 酯鍵水解 4．結(jié)合 葡萄糖醛酸 結(jié)合 乙酰化 |
R→ROH Ar→ArOH CH3 | R1―N―R2→R1―NH―R2 R―O―CH3→ROH O ‖ R1―S―R2→R1―S―R2 S O ‖ ‖ R1―P―R2→R1―P―R2 X OH | | R1―CH―R2→R1―CH―R2+HX O / / R1―CH=CH―R2→R1―CH―CH―R2 R―CH2OH→RCHO RCHO→RCOOH RCH2NH2→RCHO+NH2 Ar(N)→Ar(O) ArNO2→ArNH2 Ar1―N=N―Ar2→Ar1NH2+Ar2NH2 RCHO→RCH2OH O OH ‖ | R1―C―R2→R1―CH―R2 R1―CONH―R2→R1COOH+R2NH2 R1COOR2→R1COOH+R2OH 載體：UDP-葡萄糖醛酸 載體：乙酰輔酶A |
微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 非微粒體酶 非微粒體酶 非微粒體酶 非微粒體酶 微粒體酶 微粒體酶 非微粒體酶 非微粒體酶 微粒體酶 非微粒體酶 微粒體酶 非微粒體酶 |
司可巴比妥 苯妥英 地西泮 可待因 氯丙嗪 對硫磷 氟烷 苯并芘(致癌物) 乙醇 乙醛 腎上腺素,組胺 茶堿 氯硝西泮 百浪多息 水合氯醛 納洛酮 利多卡因,普魯卡因胺 乙酰膽堿,普魯卡因 氯霉素,嗎啡 異煙肼 |
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