2013年執業藥師藥理學知識點：氯丙嗪
氯丙嗪（chlorpromazine）又稱冬眠靈（wintermin）。
【體內過程】口服或注射均易吸收，但吸收速度受劑型、胃內食物的影響，如同時服用膽堿受體阻斷藥，可顯著延緩其吸收。口服氯丙嗪2～4小時血漿藥物濃度達峰值，肌注吸收迅速，但因刺激性強應深部注射，其生物利用度比口服大3～4倍，這與口服具有首過效應有關。吸收后，約90%與血漿蛋白結合。氯丙嗪具有高親脂性，易透過血腦屏障，腦組織中分布較廣，以下丘腦、基底神經節、丘腦和海馬等部位濃度，腦內濃度可達血漿濃度的10倍。氯丙嗪主要經肝微粒體酶代謝成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪、甲氧基化或羥化產物及葡萄糖醛酸結合物。氯丙嗪及其代謝物主要經腎排泄。老年患者對氯丙嗪的代謝與消除速率減慢。不同個體口服相同劑量氯丙嗪后，血漿藥物濃度相差可達10倍以上，因此，臨床用藥應個體化。氯丙嗪排泄緩慢，停藥后2～6周，甚至6個月，尿中仍可檢出，這可能是氯丙嗪脂溶性高，蓄積于脂肪組織的結果。
【藥理作用及臨床應用】氯丙嗪主要對DA受體有阻斷作用，另外也能阻斷α受體和M受體等。因此，其藥理作用廣泛而復雜。
DA受體存在于外周神經系統和中樞神經系統。至少有D1和D2二種亞型。D1受體與GS蛋白相偶聯，激動時可經GS蛋白激活腺苷酸環化酶，使cAMP增加。在外周引起血管擴張，心肌收縮增強。但在中樞神經系統的功能尚不清楚。D2受體在中樞神經系統見于腦內DA能神經通路。腦內DA通路有多條，其中主要的是黑質-紋狀體通路、中腦-邊緣葉通路和中腦-皮質通路。前者與錐體外系的運動功能有關，后兩條通路與精神、情緒及行為活動有關。此外還有結節-漏斗通路，與調控下丘腦某些激素的分泌有關。D2受體與Gi蛋白相偶聯，激動時抑制腺苷酸環化酶，另還能開放鉀通道。氯丙嗪對腦內DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣。
1．中樞神經系統
（1）抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出現安定、鎮靜、感情淡漠和對周圍事物少起反應，在安靜環境中易誘導入睡。精神病患者用藥后，在不引起過分鎮靜的情況下，可迅速控制興奮躁動。繼續用藥，可使幻覺、妄想、躁狂及精神運動性興奮逐漸消失，理智恢復，情緒安定，生活自理。氯丙嗪抗幻覺及抗妄想作用一般需連續用藥6周至6個月才充分顯效，且無耐受性。但連續用藥后，安定及鎮靜作用則逐漸減弱，出現耐受性。
臨床上主要應用氯丙嗪治療各型精神分裂癥，對急性患者療效較好，但無根治作用，必須長期服用以維持療效，減少復發。此外，也可用于治療躁狂癥及其他精神病伴有的興奮、緊張及妄想等癥狀。
氯丙嗪抗精神病的作用機制未定。早年發現吩噻嗪類可提高動物腦內DA的主要代謝產物高香草酸（HVA）的生成率。這意味著DA的更新增加，因而推測這是由于吩噻嗪類阻斷了腦內DA受體，代償性地加速了突觸前膜中DA的合成與代謝的結果。還發現吩噻嗪類增加DA的更新率與其作用強度相平行。后又發現，吩噻嗪類可抑制腦內腺苷酸環化酶活性。對該酶的抑制程度又與它們的臨床療效相一致。此外，以放射配體結合分析法又發現吩噻嗪類可與3H-氟哌啶醇及3H-DA競爭腦內特異性結合部位（DA受），而競爭力的強弱與吩噻嗪類抗精神病作用強度相平行。目前認為精神分裂癥的臨床癥狀是由于腦內DA功能過強所致，且腦內D2受體密度已特異性地增高。吩噻嗪類是D2受體的強大拮抗劑。因此認為吩噻嗪類抗精神病的作用是通過阻斷中腦-邊緣葉及中腦-皮質通路中的D2受體而發生的。
（2）鎮吐作用氯丙嗪有強大鎮吐作用，可對抗去水嗎啡的催吐作用，大劑量則直接抑制嘔吐中樞。去水嗎啡對延腦第四腦室底部極后
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系的影響 氯丙嗪阻斷黑質-紋狀體通路的D2受體，導致膽堿能神經功能占優勢。因而在長期大量應用時可出現錐體外系反應。
2．植物神經系統氯丙嗪具有明顯的α受體阻斷作用，可翻轉腎上腺素的升壓效應，同時還能抑制血管運動中樞，并有直接舒張血管平滑肌的作用，因而擴張血管、降低血壓。但反復用藥降壓作用減弱，故不適于高血壓病的治療。氯丙嗪尚可阻斷M膽堿受體，但作用弱，無治療意義。
3．內分泌系統 結節-漏斗處DA通路的主要功能是調控下丘腦某些激素的分泌。氯丙嗪可阻斷該通路的D2受體，減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素分泌增加，引起乳房腫大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少，引起排卵延遲；以及抑制促皮質激素和生長激素的分泌。后一作用可試用于治療巨人癥。
【不良反應】氯丙嗪安全范圍大，但長期大量應用，不良反應較多。
1．一般不良反應有嗜睡、無力、視力模糊、鼻塞、心動過速、口干、便秘等中樞神經及植物神經系統的副作用。長期應用可致乳房腫大、閉經及生長減慢等。氯丙嗪局部刺激性較強，不應作皮上注射。靜脈注射可引起血栓性靜脈炎，應以生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注射。靜注或肌注后，可出現體位性低血壓，應囑患者臥床1～2小時后方可緩慢起立。
2．錐體外系反應是長期大量應用氯丙嗪治療精神分裂癥時常見的副作用，其發生率與藥物劑量、療程和個體因素有關。其表現為：①帕金森綜合征，出現肌張力增高、面容呆板（面具臉）、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等；②急性肌張力障礙多出現于用藥后1～5天，由于舌、面、頸及背部肌肉痙攣，患者出現強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；③靜坐不能（akathisia）患者出現坐立不安，反復徘徊。以上三種癥狀可用膽堿受體阻斷藥安坦緩解之。此外還可引起一種少見的錐體外系反應癥狀，遲發性運動障礙（tardivedyskinesia）或遲發性多動癥，表現為不自主、有節律的刻板運動，出現口-舌-頰三聯癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期發現及時停藥可以恢復，但也有停藥后仍難恢復。應用膽堿受體阻斷藥反可使之加重。造成遲發性運動障礙的原因可能與氯丙嗪長期阻斷突觸后DA受體，使DA受體數目增加，即向上調節有關。
3．過敏反應常見皮疹、光敏性皮炎。少數患者出現肝細胞內微膽管阻塞性黃疸。也有少數患者出現急性粒細胞缺乏，應立即停藥，并用抗生素預防感染。
【急性中毒】一次吞服超大劑量（1～2克）氯丙嗪后，可發生急性中毒，出現昏睡、血壓下降達休克水平，并出現心動過速、心電圖異常（P-R間期或Q-T間期延長，T波低平或倒置），應立即進行對癥治療。
【禁忌證】氯丙嗪能降低驚厥閾，誘發癲癇，有癲癇史者禁用。昏迷患者（特別是應用中樞抑制藥后）禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死應加注意。嚴重肝功能損害者禁用。
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