（一）簡史

　　萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的個喹諾酮類藥（實是萘啶酮），抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性強于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。

　　（二）化學結構與作用關系

　　本類藥物的構效關系研究表明：4-喹諾酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增強抗菌作用并對金葡菌有抗菌活性；7位引進哌嗪環可提高對金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環被甲基哌嗪環取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強，細胞的穿透性提高，半衰期延長。在8位引進第二個氟原子，可進一步提高腸道吸收，延長半衰期（如洛美沙星等），N-1修飾以環丙基團（環丙沙星）或噁嗪基團（氧氟沙星）可擴大抗菌譜，增強對衣原體、支原體及分支桿菌（結核桿菌與麻風桿菌等）的抗菌活性，噁嗪環還可提高水溶性，使藥物在體內不被代謝，以原形經尿排泄。

　　（三）抗菌作用機制

　　喹諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導致細菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是四疊體結構的蛋白，由2個A亞單位與2個B亞單位組成，分子量分別為105kD與95kD（見圖42-1）。細菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（后鏈）切開，接著B亞單位使DNA的前鏈后移，A亞單位再將切口封住，形成了負超螺旋。根據實驗研究，氟喹諾酮類藥并不是直接與DNA螺旋酶結合，而是與DNA雙鏈中非配對堿基結合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結構不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導致mRNA與蛋白合成失控，后細菌死亡。

　　本類藥體外對DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50）與其對細菌的MIC呈一定的平行關系。哺乳動物的細胞內也含有生物活性與細菌DNA螺旋酶相似的酶，稱為拓樸異構酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹諾酮類藥對人體細胞拓樸異構酶Ⅱ影響較小（見表42-1）。從該表可見氧氟沙星與環丙沙星對動物細胞內拓樸異構酶Ⅱ的作用明顯比依諾沙星與萘啶酸小，IC50很高，選擇指數很大。這可能是氧氟沙星與環丙沙星不良反應較少的原因。

　　圖42-1 喹諾酮類藥物-DNA結合抑制DNA螺旋酶活性的示意圖

　　圖中實心和斜線長方形示喹諾酮類藥物分子，A、B為DNA螺旋酶的A、B亞單位。在DNA螺旋酶作用下，DNA雙鏈打開，而藥物分子嵌入雙鏈。與非配對堿基結合，阻礙DNA雙鏈封口

　　（四）細菌耐藥機制

　　氟喹諾酮類藥物廣泛應用后，已出現細菌耐藥性。耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥性。耐藥機制有二：①細菌DNA螺旋酶的改變，與細菌高濃度耐藥有關；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。

　　（五）氟喹諾酮類藥理學共同特性

　　①抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內有強大的殺菌作用，對金葡菌及產酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；②細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；③口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，大多為3～7小時以上。血漿蛋白結合率低（14%～30%），多數經尿排泄，尿中濃度高；④適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關節、皮膚軟組織感染；⑤不良反應少（5%～10%），大多輕微，常見的有惡心、嘔吐、食欲減退、皮疹、頭痛、眩暈。偶有抽搐精神癥狀，停藥可消退。

　　表42-1　喹諾酮類藥物對大腸桿菌和哺乳動物細胞DNA旋轉酶的選擇作用　

　　全面了解執業藥師請進入＞＞

　　相關推薦：

　　藥理學知識點：四環素類及氯霉素制劑與用法

　　2013年執業藥師藥理學知識點：四環素類

　　2013年執業藥師藥理學知識點：多粘菌素類

　　相關匯總：執業藥師藥學專業知識藥理學知識點匯總