2013年執業藥師藥理學知識點：硝酸甘油
【藥理作用】硝酸甘油（nitroglycerin）的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用為明顯，現分述如下：
1．對血管的作用 能舒張全身靜脈和動脈，但舒張毛細血管后靜脈（容量血管）遠較舒張小動脈的作用為強。對較大的冠狀動脈也有明顯舒張作用，對毛細血管括約肌則作用較弱。對血管作用的總結果是：血液貯積于靜脈及下肢血管，使靜脈回心血量減少，降低前負荷、心室充盈度與室壁肌張力。治療量的硝酸甘油使動脈收縮壓約降1.3～2.0kPa(10～15mmHg)，舒張壓不變，后負荷略降。它也能舒張頭、面、頸、皮膚血管及肺血管。
2．對心臟的作用 硝酸甘油對心臟無明顯作用。對正常人及無心功能衰竭的冠心病患者，卻使每搏及分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而反射性加快心率。心絞痛患者舌下含用硝酸甘油數分鐘后，心臟負荷迅速減輕，表現為心室舒張末壓下降，心室內徑減少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明顯減少。
【抗心絞痛作用的機制】硝酸甘油治療心絞痛已有100多年歷史，對其作用機制的認識曾有反復，現看法如下：
1．硝酸甘油使容量血管擴張而降低前負荷，心室舒張末壓力及容量也降低。在較大劑量時也擴張小動脈而降低后負荷，從而降低室壁肌張力及氧耗。
2．硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側枝血管，此作用在冠狀動脈痙攣時更為明顯。它對阻力血管的舒張作用微弱。當冠狀動脈因粥樣硬化或痙攣而發生狹窄時，缺血區的阻力血管已因缺氧而處于舒張狀態。這樣，非缺血區阻力就比缺血區為大，用藥后將迫使血液從輸送血管經側枝血管流向缺血區，而改善缺血區的血流供應。
3．硝酸甘油能使冠狀動脈血流量重新分配。已知心內膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌延伸而來的，因此內膜下血流易受心室壁肌張力及室內壓力的影響，張力與壓力增高時，內膜層血流量就減少。在心絞痛急性發作時，左心室舒張末壓力增高，所以心內膜下區域缺血為嚴重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側枝血管，使血液易從心外膜區域向心內膜下缺血區流動，從而增加缺血區的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能增加心內膜下區的血液灌流量。用微型氧電極也測得給硝酸甘油后，心內膜層/心外膜層氧分壓比值上升。
圖24-1 硝酸酯類（N）及β-受體阻斷藥（B）對缺血心臟及外周循環的作用
注：↑=增加，↓=降低，→=不變，↓↑=不定
圖24－2 硝酸甘油對冠狀動脈的作用部位示意圖
【舒張血管的作用機制】近研究證明，血管內皮細胞能釋放擴血管物質EDRF（endothelium-derived relaxing factor血管內皮舒張因子，即一氧化氮NO），它是由內皮細胞中的L-精氨酸-NO合成途徑產生的，并從內皮細胞彌散到血管平滑肌細胞，在其中它激活鳥苷酸環化酶（GC）增加細胞內cGMP的含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基擴管藥能在平滑肌細胞及血管內皮細胞中產生NO而舒張血管。硝酸酯類在平滑肌細胞能與硝酸酯受體結合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO（亞硝巰基）。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。
【體內過程】硝酸甘油舌下含服易經口腔粘膜迅速吸收，2～5分鐘出現作用，3～10分鐘作用達峰值，維持20～30分鐘，血漿t1/2約為3分鐘，舌下含化的生物利用度為80%，也可經皮膚吸收而達到治療效果。分布容積為0.35L/kg，在肝經有機硝酸酯還原酶脫硝酸而形成二硝酸或單硝酸鹽而失效，后與葡萄糖醛酸結合，從尿排出。
【臨床應用】對各型心絞痛均有效，用藥后能中止發作，也可預防發作。對急性心肌梗塞不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗塞面積縮小，但應限制用量，以免過度降壓。
【不良反應及耐受性】多數不良反應是其血管舒張作用所繼發。如短時的面頰部皮膚發紅；而搏動性頭痛則是腦膜血管舒張所引起；有進出現體位性低血壓及暈厥；眼內血管擴張則可升高眼內壓。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經、增加心率、加強心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發作。超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白癥。
連續用藥后可出現耐受性，停藥1～2周后，耐受性可消失。耐受性的發生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關。為克服耐受可采用下列措施：調整給藥次數和劑量，不宜頻繁給藥；采用小劑量；采用間歇給藥法，無論采用何種給藥途徑，如口服、舌下、靜注或經皮膚，每天不用藥的間歇期必須在8小時以上；補充含巰基的藥物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。
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