2013年執業藥師藥理學知識點：影響核酸生物合成的藥物
執業藥師藥理學知識點：影響核酸生物合成的藥物
又稱抗代謝藥，是模擬正常代謝物質，如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學結構所合成的類似物，與有關代謝物質發生特異性的拮抗作用，從而干擾核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤細胞的分裂繁殖。它們是細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物，是抗嘧啶藥。
【藥理作用】在細胞內轉變為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA的合成。另外，5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能摻入RNa 中干擾蛋白質合成，故對其他各期細胞也有作用。
【體內過程】口服吸收不規則。常靜脈給藥。分布于全身體液，腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內。由肝代謝滅活，變為CO2和尿素分別由肺和尿排出。
【不良反應】主要為胃腸道反應，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發、共濟失調等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內膜炎。偶見肝、腎功能損害。
【臨床應用】對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
圖49-4 幾種藥物阻斷DNA合成的作用環節
MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-頸嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；
HU=羥基脲；6-TG=6-硫鳥嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷
6-頸基嘌呤
6-頸嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，為抗嘌呤藥。
【藥理作用】在體內先經酶催化變成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸轉變為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝、阻礙核酸合成，對S期細胞及他期細胞有效。腫瘤細胞對6-MP可產生耐藥性，因耐藥性細胞中6-MP不易轉變成硫代肌苷酸或產生后迅速降解之故。
【體內過程】口服吸收良好。分布到各組織，部分在肝內經黃嘌呤氧化酶催化為無效的硫尿酸（6-thiouricacid）與原形物一起由尿排泄。靜脈注射的t1/2約為90分鐘。抗痛風藥別嘌醇可干擾6-MP變為硫尿酸，故能增強6-MP的抗腫瘤作用及毒性，合用時應注意減量。
【不良反應】多見胃腸道反應和骨髓抑制；少數病人可出現黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。
【臨床應用】對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起效慢，多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌有一定療效。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化學結構與葉酸相似，是抗葉酸藥。
【藥理作用】甲氨蝶呤對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響DNA合成（圖49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因為嘌呤環上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團（如-CHO-，=C-）所供給，故能干擾RNA和蛋白質的合成。
【體內過程】口服吸收良好。1小時內血中濃度達峰值，3～7小時后已不能測到。與血漿蛋白質結合率為50%；t1/2約2小時。由尿中排出的原形約50%；少量通過膽道從糞排出。MTX不易透過血腦屏障。
【不良反應】較多。可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白細胞、血小板減少以至全血象下降。也有脫發、皮炎等。孕婦可致畸胎、死胎。大劑量長期用藥可致肝、腎損害。
【臨床應用】用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。甲酰四氫葉酸能拮抗MTx 治療中的毒性反應，現主張先用很大劑量MTX（3～5～25g/m2），以后再用甲酰四氫葉酸作為救援劑，以保護骨髓正常細胞，對成骨肉瘤等有良效。
近年發現癌細胞可對MTX產生耐藥性，主要是基因擴增產生更多二氫葉酸還原酶所致，也與MTX進入細胞減少等有關。
阿糖胞苷
【藥理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在體內經脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成；也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。S期細胞對之敏感，屬周期特異性藥物。
【體內過程】因不穩定，口服易破壞。靜脈注射（5～10mg/kg）20分鐘后多數患者血中已測不到。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。
【不良反應】對骨髓的抑制可引起白細胞及血小板減少。久用后胃腸道反應明顯。對肝功能有一定影響，出現轉氨酶升高。
【臨床應用】治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。對實體瘤單獨應用療效不滿意。
羥基脲
H2N-CO-NHOH
【藥理作用】羥基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。口服吸收很快，1小時血藥濃度達峰值，6小時消失。能透過紅細胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄。
【不良反應】主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應。可致畸胎，孕婦忌用，腎功能不良者慎用。
【臨床應用】對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于急性變者。對轉移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。用藥后可使瘤細胞集中于G1期，故常作為同步化藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。
表49-1 其他常用抗代謝藥
| 藥名 | 作用特點 | 不良反應 |
| 替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT-207） | 為5-FU的衍生物，在肝內活化為氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直腸、結腸、肝、乳癌等 | 與5-FU相似，較輕 |
| 安西他濱（ancitabin；環胞苷，cyclocytidine，cyclo-C） | 為Ara-C脫水衍生物，在體內逐漸水解放出Ara-C而顯效。抗瘤譜廣。t1/2較長。用于急性白血病、惡性淋巴瘤等。 | 骨髓抑制，較輕；可有體位性低血壓，腮腺痛及流涎 |
| 6-硫鳥嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG） | 與6-MP相似。主要用于急性白血病。與Ara-C聯合應用對緩解急性粒細胞或單核白血病療效較好。 | 骨髓抑制和胃腸道反應，較6-MP輕。 |
| 溶癌呤（tisupurine,AT-1438） | 為6-MP的磺酸鈉鹽，易溶于水，在體內分解為6-MP而顯效。作用快，不易通過血腦屏障。用于急性白血病、絨癌和惡性葡萄胎較好 | 骨髓抑制，胃腸道反應。 |
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