執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點：機體方面的因素
五、時辰因素
機體不同的生理活動按一定的時間順序呈現(xiàn)有規(guī)律的周期性變化，這種變化的節(jié)律稱為生物節(jié)律。其中最重要的是晝夜節(jié)律，如胃酸分泌、膽固醇合成、糖皮質(zhì)激素分泌、血糖含量、哮喘發(fā)作、癌細胞分裂、增殖及心血管疾病等。根據(jù)人體生理病理的晝夜節(jié)律性波動現(xiàn)象，選擇最佳用藥時間，使給藥時間與人體生理節(jié)律同步，可達到最佳療效，避免某些藥物因持續(xù)高濃度產(chǎn)生不良反應(yīng)、耐受性，使臨床治療科學(xué)化。
人的血壓在日內(nèi)發(fā)生波動，一般在上午6—10時、下午l6—20時較高，午夜最低，呈“兩高一低”的現(xiàn)象。若在兩個高峰之前30rain給藥，可使藥物吸收后在血中濃度高峰與血壓高峰相遇，控制血壓，提高降壓藥物療效。故一日服用一次的藥物，服藥時間宜選擇清晨7時左右。常用藥物有硝苯地平緩釋片、復(fù)方降壓0號、氨氯地平、纈沙坦、福辛普利、吲達帕胺片等；若一日2次用藥，宜在清晨7時和下午l6時。
腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素高峰在上午8時左右，中午開始下降，午夜零點降至最低。宜每日上午7—8時一次服用的藥物有可的松、潑尼松；對作用時間長的糖皮質(zhì)激素如地塞米松、倍他米松、曲安西龍等，還可采用隔日療法，將兩天的劑量于上午7～8時一次給予，對長期服藥的患者這種給藥方法的好處尤為顯著。
心絞痛發(fā)作的晝夜節(jié)律高峰為上午6～12時，如早晨服用同樣劑量的硝苯地平可明顯擴張冠脈，改善心肌缺血；硝酸酯類藥物在上午服，可明顯擴張冠脈，午后則弱；β受體阻斷藥普萘洛爾上午8時和12時服用，可減少患者心搏數(shù)，抑制心臟病發(fā)作。硝酸酯類在上午6～12時血藥濃度高，對患者心電圖ST段具有有利的影響，宜在早晨醒來時或起床后立即服用。
近年發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者對地高辛和西地蘭等強心藥的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間高40倍，故宜上午8～10時服用。
早上7時服賽庚啶，療效維持可長達15h以上，而下午9時給藥，僅維持6～8h，其他抗組胺藥氯苯那敏、苯海拉明、特非那定等，睡前30min服用，療效最佳，副作用小。
人體膽固醇在午夜至清晨之間合成最旺盛，故洛伐他汀、普伐他汀等他汀類藥物，采用每日睡前頓服，代替每日3次服藥，效果更佳。
夜間或清晨，易誘發(fā)哮喘。一日l次的抗哮喘藥多在睡前半小時服用為宜，如氨茶堿緩釋片、長效B受體激動劑、福莫特羅、班布特羅、白三烯受體拮抗劑。若需服2～3次可采用晨高夜低給藥方法。
胃酸分泌從中午開始升高，夜間20時急劇升高，22時可達峰值。雷尼替丁、法莫替丁、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等都有較強的抑制胃酸分泌作用。宜在疾病的急性期，早、晚各服一次藥；待緩解后，宜改為每晚服藥1次。
人的痛覺以上午最遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故阿片類鎮(zhèn)痛藥，以臨睡前服用為宜。 六、遺傳因素
藥物治療效果往往因人而異。雖然同一藥物，在給藥劑量、給藥方法、給藥次數(shù)都相同的情況下，多數(shù)會獲得預(yù)期的相似效果，但人們會觀察到個體間存在明顯的藥理效應(yīng)、藥動學(xué)和不良反應(yīng)的差異。如相同劑量的普萘洛爾，在體內(nèi)的血藥濃度彼此可相差幾十倍；不同人群服用華法林，欲達有效治療作用，其劑量可相差20倍，而接受同一劑量時，血藥濃度可相差30一50倍。受體基因的變異及藥物代謝酶的基因變異，改變了藥物在個體的敏感性和代謝。遺傳因素是影響藥物反應(yīng)的個體差異的決定因素之一。
1．種族差異 許多藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性反映在種族之間。乙酰轉(zhuǎn)移酶為磺胺類藥物、異煙肼、對氨基水楊酸、普魯卡因胺等藥物體內(nèi)代謝酶。在人群中乙酰轉(zhuǎn)移酶分為兩種類型，快乙酰化型和慢乙酰化型，中國人和日本人多為快乙酰化型，白種人多為慢乙酰化型，此兩種族人對同一藥物代謝半衰期可相差24倍以上。對藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)也有不同，如服用抗結(jié)核病藥物，異煙肼在白種人易致多發(fā)性神經(jīng)炎，而在黃種人易致肝損害。異喹胍的代謝酶CYP2D6弱代謝型發(fā)生率也存在種族差異，白種人約為7％，黃種人不足1％。同樣的CYP2D6藥物代謝酶，白種人服用B受體阻斷藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、三環(huán)類抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥時，不良反應(yīng)發(fā)生率較黃種人高。相反，CYP2C19弱代謝發(fā)生率黃種人約為19％，白種人約為3％，故黃種入服用奧美拉唑、氯胍、地西泮、丙米嗪、普萘洛爾等藥物時，不良反應(yīng)發(fā)生率高。白種人應(yīng)用嗎啡后，呼吸抑制及血壓降低等不良反應(yīng)發(fā)生率遠遠高于黃種人，而黃種人用嗎啡發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率高于白種人。
不同人種對藥物的敏感性也有差異。白種人和黑種人服用普萘洛爾后雖然其藥動學(xué)參數(shù)無明顯差異，但白種人對其敏感性卻顯著高于黑種人；而黃種人雖血藥濃度較低，但其反應(yīng)性高于白種人，故黃種人服藥后，血壓、脈搏等指標(biāo)變化更顯著。
2．特異體質(zhì)某些個體對藥物產(chǎn)生不同于常人的反應(yīng)，與其遺傳缺陷有關(guān)，此類人稱為特異體質(zhì)。某些患者遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏，當(dāng)其服用伯氨喹、磺胺類藥物、阿司匹林、對乙酰氨基酚時，引起缺血性貧血；某些患者遺傳性血漿膽堿酯酶活性低下，應(yīng)用琥珀膽堿可致呼吸麻痹甚至呼吸停止；遺傳性肥大性主動脈阻塞的患者，對洋地黃會出現(xiàn)異常反應(yīng)；缺乏高鐵血紅蛋白還原酶者不能服用硝酸酯類和磺胺類藥物。
3．個體差異雖然用藥條件相同，多數(shù)人藥效學(xué)和藥動學(xué)相似，但一些人對同一藥物的反應(yīng)卻不相同，將此差異稱為個體差異。一般同一藥物在一卵雙生個體間相差無幾，而在雙卵雙生個體間相差可達數(shù)倍之多。
有些個體對藥物劑量反應(yīng)非常敏感，即在低于常用劑量下藥物作用就表現(xiàn)很強烈，稱之為高敏感性。如小兒對中樞興奮藥和中樞抑制藥特別敏感，例如抗組胺藥和巴比妥類藥，通常表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜作用，但可使一些兒童產(chǎn)生“超敏”反應(yīng)。反之，有些個體需使用高于常用量的劑量，方能出現(xiàn)藥物效應(yīng)，此稱為低敏性或耐受性。患者肝中維生素K環(huán)氧化物還原酶發(fā)生變異，與香豆素的親和力降低而產(chǎn)生耐受性，需要5～20倍的常規(guī)劑量的香豆素才能起到抗凝血作用。
過敏體質(zhì)的人用藥后，可能發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，這是機體將藥物視為外來物而發(fā)生的免疫反應(yīng)。其反應(yīng)與劑量高低無關(guān)，僅發(fā)生于少數(shù)個體。輕者引起發(fā)熱、藥疹、面部水腫，嚴重的可致剝脫性皮炎、過敏性休克。過敏體質(zhì)的患者用藥前應(yīng)做皮試。
4．種屬差異 不同種屬動物之間(包括人類)對同一藥物的反應(yīng)和藥動學(xué)有很大差異，稱之為種屬差異。例如，對人、犬、鼠給予嗎啡，表現(xiàn)為抑制作用；相反，對貓、虎、馬應(yīng)用嗎啡后，則表現(xiàn)為興奮作用。人和動物之間存在各種生理、代謝等方面的差別，例如，沙利度胺(thalidomicle)致畸悲劇發(fā)生后，人們才發(fā)現(xiàn)，沙利度胺(反應(yīng)停)在大鼠和人體代謝存在根本差異。大鼠體內(nèi)缺少一種把沙利度胺代謝成有害異構(gòu)體的酶，因此，大鼠試驗就不會引起畸胎；反之，人體存在這種酶，所以有致畸性。新藥試驗趨向于采用所謂“專家式”的動物，如變態(tài)反應(yīng)試驗選用豚鼠；嘔吐試驗選用犬、貓和鴿；解熱發(fā)熱：和熱原檢查用家兔；抗高血壓試驗常用大鼠、兔；抗動脈粥樣硬化試驗選用兔和鴿。
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