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【?？键c：遺傳藥理學與臨床合理用藥（上）】
遺傳藥理學屬于一門邊緣學科，但同時也為提高藥物療效和減少不良反應提供了新的研究思路，且已有相關證據證明基因在藥物療效和不良反應方面確實有一定的影響作用。
藥物反應差異與遺傳因素 | 機體因素 | 年齡、性別、遺傳因素、疾病狀態和心理因素等 | |
遺傳因素 | 同卵雙生子和異卵雙生子對藥物代謝或反應差異顯著；異卵雙生子安替比林和香豆素半衰期的變異程度比同卵雙生子高6 ~22倍 | ||
影響藥動學 | 通過引起藥物代謝酶、藥物轉運體以及藥物結合蛋白等的表達或功能發生改變，從而導致藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄發生改變，最終影響藥物在作用部位的濃度 | ||
影響藥效學 | 改變藥物作用靶點對藥物的反應性或敏感性以及下游信號分子的遺傳多態性對藥物效應的影響，而不影響作用部位藥物的濃度 | ||
基因多態性 | 在一隨機婚配的群體中，染色體同-基因位點上的基因型通常分為限制性片段長度多態性(RFLP) ，DNA重復序列多態性和單核苷酸多態性(SNP) | ||
SNP是分布最廣泛含量最豐富、最穩定的一種可遺傳的變異，通過影響基因的表達水平或所編碼蛋白的氨基酸組成和功能而發揮作用 | |||
藥動學差異 | 乙酰化作用 | 通過N-乙酰基轉移酶將異煙肼轉變為乙?；悷熾露鴾缁?/p> | |
人群可分快代謝者和慢代謝者，慢代謝者是由于乙酰化酶的遺傳缺乏，故代謝較慢；慢代謝者有80%發生多發性神經炎 | |||
異煙肼在體內使維生素B6失活，導致維生素B6缺乏性神經損害，故一般服異煙肼需同時服用維生素B6以減輕此不良反應 | |||
少數患者發生肝損害者中86%是快代謝者，乙?；悷熾略诟沃锌伤鉃楫悷熕岷?span style="color: rgb(255, 0, 0);">乙酰肼，后者有肝毒作用 | |||
通過N-乙?；D移酶進行乙?；x的藥物磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普魯卡因胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、氨苯砜等 | |||
水解作用 | 血漿假性膽堿酯酶缺乏的人對琥珀膽堿水解滅活能力減弱，常規劑量應用時可以引起呼吸肌麻痹時間延長 | ||
氧化作用 | 異喹胍氧化多態性 | 異喹胍4′-羥化代謝由CYP2D6催化，PM不能對異喹胍進行4′-羥化代謝 | |
異喹胍PM者服用異喹胍時，會增加中毒危險 | |||
S-美芬妥英代謝多態性 | R-美芬妥英經歷N位去甲基代謝 | ||
相關藥物均經過CYP2C19氧化代謝，如地西泮、萘普生、普萘洛爾、奧美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、雙氯芬酸、S-華法林、四羥基大麻酚、替諾昔康、吡羅昔康、布洛芬、氯喹、丙米嗉等 | |||
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 | 表現為溶血性貧血，在吃蠶豆或服用伯氨喹啉類藥物后可出現血紅蛋白尿、黃疽、貧血等急性溶血反應 | ||
G-6-PD缺乏癥使用氧化性藥物時容易發生藥物性溶血 | |||
乙醛脫氫酶與乙醇脫氫酶異常 | 乙醛脫氫酶是乙醇代謝的關鍵酶，約50%的亞洲人缺乏 | ||
乙醛脫氫酶缺乏者飲酒后血中乙醛水平明顯升高，導致血管擴張以及營養障礙癥狀，出現面部潮紅、心率增快、出汗、肌無力等 | |||
乙醇脫氫酶（乙醇代謝的另一種酶）所起作用約比通常的快5倍，這類人飲酒后也導致乙醛累積，引起廣泛的血管擴張、面部潮紅，以及代償性心動過速 | |||
藥效學差異 | 華法林活性降低 | 某些個體在應用治療量的華法林后表現出非常低的抗凝血活性，可能與遺傳有關的華法林和其受體相結合的親和力降低所致 | |
胰島素耐受性 | 胰島素耐受性是非胰島素依賴性糖尿病的一個重要的發病機制，對胰島素有耐受性的患者，每天常需數千單位的胰島素 | ||
ACE抑制藥療效降低 | 腎病患者應用血管緊張素Ⅰ轉化酶（ACE）抑制藥依那普利后，該插入型純合子基因型（Ⅱ）患者蛋白尿和血壓可得到明顯改善,而缺失型基因型患者的蛋白尿和血壓無明顯改善 | ||
【鞏固習題】
【單選題】某些患者服用伯氨喹啉類藥物后可出現溶血性貧血，可能是下列哪種酶缺乏所致
A. CYP2C19
B. Ⅳ一乙酰基轉移酶
C. 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶
D. 藥物代謝酶
E. 假性膽堿酯酶
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